Миметик ограничения калорийности - Caloric restriction mimetic

Миметики ограничения калорий (CRM), также известный как миметики ограничения энергии, представляют собой гипотетический класс пищевых добавок или лекарств-кандидатов, которые, в принципе, имитируют существенные антивозрастные эффекты, которые ограничение калорий (CR) есть на многих лабораторных животных и людях. CR определяется как снижение количества потребляемых калорий с 20% (мягкий CR) до 50% (тяжелый CR) без недоедание или сокращение основные питательные вещества.[1] Эффективный CRM изменил бы ключевые метаболические пути, вовлеченные в эффекты самого CR, что привело бы к сохранению молодого здоровья и увеличению продолжительности жизни без необходимости сокращать потребление пищи. Термин был придуман Лейном, Инграмом, Ротом из Национальный институт старения в основополагающей статье 1998 г. Журнал антивозрастной медицины, предшественник Исследования омоложения.[2] Было показано, что в действие CR в модельных организмах вовлечен ряд генов и путей, которые представляют собой привлекательные мишени для открытия лекарств и для разработки CRM. Однако на сегодняшний день эффективных CRM не найдено.[1][3][4]

Соединения-кандидаты включают:

  • Ресвератрол (3,5,4'-тригидрокси-транс-стильбен) представляет собой стильбеноид, тип природный фенол, а фитоалексин производится естественным путем несколькими растениями, включая виноград, вина и особенно корни Горец японский, из которого он добывается в промышленных масштабах. Ресвератрол был предложен в качестве CRM на основе серии ранних отчетов, которые показали, что он увеличивает срок жизни из дрожжи, Червь Caenorhabditis elegans, и плодовые мошки. Ученые, участвовавшие в этих исследованиях, обнаружили, что Сиртрис Фармасьютикалс, компания, работающая над разработкой аналогов ресвератрола в качестве патентованных лекарств. Это побудило многие компании производить и продавать пищевые добавки с ресвератролом. Однако исследования независимых ученых не смогли воспроизвести эти результаты.[5][6][7] Более того, до настоящего времени ни в одном эксперименте ресвератрол в нескольких дозах не увеличивал продолжительность жизни худых, генетически нормальных мышей.[8][9][10] или крысы.[11]
  • Противодиабетический препарат метформин был предложен в качестве возможного CRM после того, как было обнаружено, что мыши, которым вводили препарат, демонстрируют аналогичные изменения экспрессии генов, как и мыши CR.[12] Это уже клинически одобрено для лечения сахарный диабет, и использовался для этого показания в течение последних 40 лет. Он увеличивает чувствительность рецепторов инсулина на поверхности мышечных и жировых клеток и активирует гены, которые снижают выработку глюкозы печенью, тем самым снижая риск неферментативное гликирование и другие возрастные повреждения; эти эффекты также видны в CR. Впоследствии сообщалось, что метформин увеличивает продолжительность жизни короткоживущих или генетически предрасположенных к раку линий мышей.[13] Однако два исследования на крысах и мышах с нормальной генетикой и продолжительностью жизни не обнаружили влияния метформина на максимальную продолжительность жизни, а только очень небольшое влияние на среднюю продолжительность жизни.[14][15]
  • Оксалоацетат является метаболическим промежуточным звеном цикл лимонной кислоты. В недолговечном аскариде Caenorhabditis elegans, добавление оксоацетата увеличивает соотношение восстановленных и окисленных никотинамид аденин динуклеотид (NAD +: NADH) для активации AMPK и FOXO сигнальные пути подобны тому, что происходит при ограничении калорий.[16] Увеличение отношения НАД + / НАДН связано с реакцией оксалоацетата на малат в цитоплазме через фермент малатдегидрогеназа. В митохондрии которые были выделены из клеток и протестированы в среде, обогащенной оксалоацетатом, это увеличение может быть весьма значительным.[17] Снижение соотношения НАД + / НАДН было предложено как механизм клеточного старения, контролируемый углеводным метаболизмом.[18]
Из-за его параллельного воздействия на эти пути оксалоацетат был предложен в качестве миметика CR.[16] В недолговечном аскариде Caenorhabditis elegansдобавление оксалоацетата в среду действительно увеличивает среднюю продолжительность жизни; было неясно, повлияло ли это на максимальная продолжительность жизни.[16][19] Однако при тестировании двумя независимыми группами ученых в четырех университетских лабораториях оксалоацетатные добавки не влияли на продолжительность жизни здоровых лабораторных мышей.[10][20]
  • Римонабант (Acomplia) - это лекарство от ожирения, одобренное для использования в Европейском союзе, но отклоненное FDA. Это блокатор рецепторов эндоканнабиноида-1. Эндоканнабиноиды - это химические вещества, подобные каннабису, которые стимулируют аппетит, а также регулируют энергетический баланс. Чрезмерная стимуляция эндоаннабиноидного рецептора в гипоталамусе способствует повышению аппетита и стимулирует липогенез. Он также блокирует полезные действия адипонектин. Римонабант подавляет их и, таким образом, снижает аппетит, уравновешивает энергию и увеличивает уровень адипонектина, который уменьшает количество внутрибрюшного жира. Он улучшает липидный профиль, толерантность к глюкозе и объем талии. Следовательно, он имеет те же эффекты, что и CR.[нужна цитата ]
  • Липоевая кислота (α-липоевая кислота, альфа-липоевая кислота или ALA) не смогли продлить продолжительность жизни у нормальных мышей или крыс в многочисленных исследованиях, ни в одиночку[21][22] или как часть комбинированной терапии.[23][24]
  • 2-дезокси-D-глюкоза, или 2DG. 2-Дезоксиглюкоза была первым агентом, рассматриваемым как возможный CRM.[2][4][25] Это соединение подавляет гликолиз, и может имитировать некоторые физиологические эффекты CR, в частности повышенную чувствительность к инсулину, снижение уровня глюкозы, снижение температуры тела и другие биохимические изменения.[2][25] Сообщается, что продлили жизнь C. elegans черви;[26] однако исследования на различных линиях крыс показали, что 2DG не увеличивал продолжительность жизни при нескольких испытанных дозах и проявлял токсические эффекты.[25] «Патогистологический анализ сердца показал увеличение вакуоляризации сердечных миоцитов с дозой, а окрашивание тканей показало, что вакуоли не содержат как гликогена, так и липидов».[25]
  • Было высказано предположение, что рапамицин, препарат, подавляющий механистическая мишень рапамицина (mTOR) путь может быть миметиком CR.[4][27] на основе отзывчивости mTORC1 активность к доступности питательных веществ; тот факт, что активность mTOR ингибируется CR; тот факт, что генетическое ингибирование передачи сигналов mTOR расширяет максимальная продолжительность жизни у беспозвоночных животных, а фармакологическое ингибирование mTOR рапамицином увеличивает максимальную продолжительность жизни как у беспозвоночных, так и у мышей.[9][27][28] В то время как нокаутирующие элементы каскада mTOR, по-видимому, блокируют эффекты рапамицина на продолжительность жизни беспозвоночных животных,[27] неожиданно эффекты CR и рапамицина на метаболизм и экспрессию генов обнаруживают существенные различия у мышей,[29][30][31] с доказательствами, свидетельствующими о том, что механизмы двух антивозрастных терапий могут быть в значительной степени различными и, возможно, дополнительными.[30][31]

Другими кандидатами на CRM являются:

использованная литература

  1. ^ а б Николай, Сибилла; Паллауф, Катрин; Уэббе, Патрисия; Римбах, Джеральд (22 сентября 2015 г.). «Миметики ограничения энергии и потенциальной энергии». Обзоры исследований питания. 28 (2): 100–120. Дои:10.1017 / S0954422415000062. PMID  26391585. Получено 8 ноября 2015.
  2. ^ а б c Lane MA; Ingram DK; Roth GS (зима 1998 г.). «Питание 2-дезокси-D-глюкозой у крыс имитирует физиологические эффекты ограничения калорий». J Anti-Aging Med. 1 (4): 327–37. Дои:10.1089 / rej.1.1998.1.327.
  3. ^ de Magalhaes, JP; Wuttke, D; Дерево, SH; Планка, М; Вора, С. (2012). «Взаимодействия генома и окружающей среды, которые модулируют старение: мощные мишени для открытия лекарств». Pharmacol Rev. 64 (1): 88–101. Дои:10.1124 / пр.110.004499. ЧВК  3250080. PMID  22090473.
  4. ^ а б c d е Инграм, Дания; Рот, GS (февраль – март 2011 г.). «Гликолитическое ингибирование как стратегия разработки миметиков ограничения калорийности». Экспериментальная геронтология. 46 (2–3): 148–54. Дои:10.1016 / j.exger.2010.12.001. PMID  21167272.
  5. ^ Bass TM, Weinkove D, Houthoofd K, Gems D, Partridge L (октябрь 2007 г.). «Влияние ресвератрола на продолжительность жизни у Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans». Мех. Старение Дев. 128 (10): 546–52. Дои:10.1016 / j.mad.2007.07.007. PMID  17875315.
  6. ^ Kaeberlein, Мэтт; Томас МакДонах; Биргит Хельтвег; Джеффри Хиксон; Эрик А. Вестман; Сет Д. Колдуэлл; Эндрю Наппер; Рори Кертис; Питер С. ДиСтефано; Стэнли Филдс; Антонио Бедалов; Брайан К. Кеннеди (29 апреля 2005 г.). «Субстрат-специфическая активация сиртуинов ресвератролом». Журнал биологической химии. 280 (17): 17038–17045. Дои:10.1074 / jbc.M500655200. PMID  15684413.
  7. ^ Zou, S; Кэри-младший; Liedo P; Ingram DK; Müller HG; Wang JL; Яо Ф; Ю Б; Чжоу А. (июнь – июль 2009 г.). «Эффект увеличения продолжительности жизни ресвератрола зависит от состава рациона и количества калорий у плодовой мухи-тефрита». Экспериментальная геронтология. 44 (6–7): 472–6. Дои:10.1016 / j.exger.2009.02.011. ЧВК  3044489. PMID  19264118.
  8. ^ Пирсон К.Дж., Баур Дж. А., Льюис К.Н., Пешкин Л., Прайс Н.Л., Лабинский Н., Суинделл В. , Ikeno Y, Le Couteur D, Elliott PJ, Becker KG, Navas P, Ingram DK, Wolf NS, Ungvari Z, Sinclair DA, de Cabo R (август 2008 г.). «Ресвератрол задерживает возрастное ухудшение состояния и имитирует транскрипционные аспекты ограничения питания, не увеличивая продолжительность жизни». Cell Metab. 8 (2): 157–68. Дои:10.1016 / j.cmet.2008.06.011. ЧВК  2538685. PMID  18599363.
  9. ^ а б Миллер Р.А., Харрисон Д.Е., Астл С.М., Баур Дж. А., Бойд А. Р., де Кабо Р., Фернандес Е., Флёрки К., Джаворс М. А., Нельсон Дж. Ф., Ориуэла С. Дж., Плетчер С., Шарп З. Д., Синклер Д., Старнес Дж. У., Уилкинсон Дж. Э., Надон NL, Strong R (февраль 2011 г.). «Рапамицин, но не ресвератрол или симвастатин, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Наука. 66 (2): 191–201. Дои:10.1093 / gerona / glq178. ЧВК  3021372. PMID  20974732.
  10. ^ а б Сильный, Рэнди; Ричард А. Миллер; Клинтон М. Эстл; Джозеф А. Баур; Рафаэль де Кабо; Элизабет Фернандес; Вэнь Го; Мартин Яворс; Джеймс Л. Киркланд; Джеймс Ф. Нельсон; Дэвид А. Синклер; Брюс Тетер; Дэвид Уильямс; Нурулайн Завери; Нэнси Л. Надон; Дэвид Э. Харрисон (январь 2013 г.). «Оценка ресвератрола, экстракта зеленого чая, куркумина, щавелевоуксусной кислоты и масла триглицеридов со средней длиной цепи на продолжительности жизни генетически гетерогенных мышей». J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 68 (1): 6–16. Дои:10.1093 / gerona / gls070. ЧВК  3598361. PMID  22451473.
  11. ^ da Luz, PL; Tanaka L; Brum PC; Дорадо PM; Favarato D; Krieger JE; Лауриндо FR (сентябрь 2012 г.). «Красное вино и эквивалентные пероральные фармакологические дозы ресвератрола замедляют старение сосудов, но не увеличивают продолжительность жизни крыс». Атеросклероз. 224 (1): 136–42. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2012.06.007. PMID  22818625.
  12. ^ Дахби, JM; Mote PL; Fahy GM; Spindler SR (17 ноября 2005 г.). «Идентификация потенциальных миметиков ограничения калорийности микроматрицы профилирования». Physiol Genomics. 23 (3): 343–50. CiteSeerX  10.1.1.327.4892. Дои:10.1152 / физиолгеномика.00069.2005. PMID  16189280.
  13. ^ Аркадьева, А.В .; Мамонов, А.А .; Попович, И.Г .; Анисимов, В.Н .; Михельсон, В.М .; Спивак И.М. (2011). «Метформин замедляет процессы старения на клеточном уровне у мышей SHR». Цитология. 53 (2): 166–74. PMID  21516824.
  14. ^ Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK, Blouin MJ, Schwab M, Pollak M, Zhang Y, Yu Y, Becker KG, Bohr Вирджиния, Ингрэм Д.К., Синклер Д.А., Вольф Н.С., Шпиндлер С.Р., Бернье М., де Кабо Р. (31 июля 2013 г.). «Метформин улучшает продолжительность здоровья и продолжительность жизни мышей». Nature Communications. 4: 2192. Bibcode:2013НатКо ... 4Э2192М. Дои:10.1038 / ncomms3192. ЧВК  3736576. PMID  23900241.
  15. ^ Смит, Д.Л. младший; Elam CF Jr; Mattison JA; Lane MA; Roth GS; Ingram DK; Allison DB (май 2010 г.). «Добавки метформина и продолжительность жизни у крыс Fischer-344». J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 65 (5): 468–74. Дои:10.1093 / gerona / glq033. ЧВК  2854888. PMID  20304770.
  16. ^ а б c Уильямс, D.S .; Наличные, А .; Hamadani, L .; Димер, Т. (2009). «Добавка оксалоацетата увеличивает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans за счет AMPK / FOXO-зависимого пути». Ячейка старения. 8 (6): 765–8. Дои:10.1111 / j.1474-9726.2009.00527.x. ЧВК  2988682. PMID  19793063.
  17. ^ Haslam, J.M .; Кребс, Х. (1968). «Проницаемость митохондрий для оксалоацетата и малата». Biochem J. 107 (5): 659–67. Дои:10.1042 / bj1070659. ЧВК  1198718. PMID  16742587.
  18. ^ Lee, S.m .; Dho, S.H .; Maeng, J.S .; Kim, J.Y .; Квон, К. (2012). «Цитозольная малатдегидрогеназа регулирует старение фибробластов человека». Биогеронтология. 13 (5): 525–36. Дои:10.1007 / s10522-012-9397-0. PMID  22971926.
  19. ^ Эдвардс, Клер Б .; Копс, Нил; Брито, Андрес Дж .; Кэнфилд, Джон; Брэдшоу, Патрик С. (2013). «Малат и фумарат увеличивают продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans». PLOS ONE. 8 (3): e58345. Bibcode:2013PLoSO ... 858345E. Дои:10.1371 / journal.pone.0058345. ЧВК  3589421. PMID  23472183.
  20. ^ Шпиндлер, С. «Диета, лекарства, добавки и продолжительность жизни». Серия конференций по вопросам здравоохранения 2012 г.. HealthActivator. Архивировано из оригинал 9 апреля 2015 г.. Получено 9 апреля 2015.
  21. ^ Ли СК, Пью Т.Д., Клопп Р.Г., Эдвардс Дж., Эллисон Д.Б., Вайндрух Р., Пролла Т.А. (15 апреля 2004 г.). «Влияние альфа-липоевой кислоты, коэнзима Q10 и ограничения калорийности на продолжительность жизни и образцы экспрессии генов у мышей». Свободный Радик Биол Мед. 36 (8): 1043–57. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2004.01.015. PMID  15059645.
  22. ^ Веселый Б.Дж., Кирк А.Дж., Гойнс М.Х. (июнь 2008 г.). «Прием пищевых добавок липоевой кислоты может имитировать или блокировать влияние диетических ограничений на продолжительность жизни». Mech Aging Dev. 129 (6): 341–8. Дои:10.1016 / j.mad.2008.04.004. PMID  18486188.
  23. ^ Шпиндлер SR; Соринка PL (2007). «Скрининг кандидатов на терапию долголетия с использованием массивов экспрессии генов». Геронтология. 53 (5): 306–21. Дои:10.1159/000103924. PMID  17570924.
  24. ^ Шпиндлер SR; Mote PL; Flegal JM (декабрь 2013 г.). «Влияние на продолжительность жизни простых и сложных комбинаций нутрицевтиков, скармливаемых мышам изокалорийно». Возраст (Дордр). 36 (2): 705–718. Дои:10.1007 / s11357-013-9609-9. ЧВК  4039264. PMID  24370781.
  25. ^ а б c d Минор Р.К., Смит Д.Л., Соссонг А.М., Каушик С., Поосала С., Спанглер Е.Л., Рот Г.С., Лейн М, Эллисон ДБ, де Кабо Р., Инграм Д.К., Мэттисон Дж.А. (15 марта 2010 г.). «Хроническое употребление 2-дезокси-D-глюкозы вызывает вакуолизацию сердца и увеличивает смертность у крыс». Токсикол Аппл Фармакол. 243 (3): 332–9. Дои:10.1016 / j.taap.2009.11.025. ЧВК  2830378. PMID  20026095.
  26. ^ Schulz TJ, Zarse K, Voigt A, Urban N, Birringer M, Ristow M (2007). «Ограничение глюкозы увеличивает продолжительность жизни Caenorhabditis elegans, вызывая митохондриальное дыхание и увеличивая окислительный стресс». Cell Metab. 6 (4): 280–93. Дои:10.1016 / j.cmet.2007.08.011. PMID  17908557.
  27. ^ а б c Stanfel MN; Shamieh LS; Kaeberlein M; Кеннеди Б.К. (октябрь 2009 г.). «Путь TOR достигает совершеннолетия». Biochim Biophys Acta. 1790 (10): 1067–74. Дои:10.1016 / j.bbagen.2009.06.007. ЧВК  3981532. PMID  19539012.
  28. ^ Харрисон Д.Е., Стронг Р., Шарп З.Д. и др. (8 июля 2009 г.). «Рапамицин, полученный на поздних сроках жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей». Природа. 460 (7253): 392–5. Bibcode:2009Натура.460..392H. Дои:10.1038 / природа08221. ЧВК  2786175. PMID  19587680. Сложить резюме – Времена (2009-07-08).
  29. ^ Миллер Р.А.; Harrison DE; Astle CM; Фернандес Э; Flurkey K; Хан М; Javors MA; Li X; Надон Н.Л .; Нельсон Дж. Ф.; Плетчер S; Лосось AB; Sharp ZD; Ван Рукель С; Винклеман Л; Strong R (июнь 2014 г.). «Опосредованное рапамицином увеличение продолжительности жизни у мышей зависит от дозы и пола и метаболически отличается от ограничений в питании». Ячейка старения. 13 (3): 468–77. Дои:10.1111 / acel.12194. ЧВК  4032600. PMID  24341993.
  30. ^ а б Yu Z; Ван Р; Fok WC; Коулз А; Лосось AB; Перес В.И. (апрель 2014 г.). «Рапамицин и ограничение диеты вызывают метаболически отличительные изменения в печени мышей». J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 70 (4): 410–20. Дои:10.1093 / gerona / glu053. ЧВК  4447794. PMID  24755936.
  31. ^ а б Fok WC; Боков А; Гельфонд Дж; Yu Z; Zhang Y; Додерер М; Чен Й; Javors M; Дерево WH 3-е; Zhang Y; Becker KG; Ричардсон А; Перес VI (апрель 2014 г.). «Комбинированное лечение рапамицином и ограничение диеты имеет больший эффект на транскриптом и метаболом печени». Ячейка старения. 13 (2): 311–9. Дои:10.1111 / acel.12175. ЧВК  3989927. PMID  24304444.
  32. ^ Метаболиты гексозаминового пути улучшают контроль качества белка и продлевают жизнь. Ячейка. 2014;156(6):1167–1178. Дои:10.1016 / j.cell.2014.01.061. PMID  24630720.
  33. ^ Добавка D-глюкозамина увеличивает продолжительность жизни нематод и стареющих мышей. Nature Communications. 2014;5:3563. Дои:10.1038 / ncomms4563. PMID  24714520.
  34. ^ Айзенберг, Тобиас; Абделлатиф, Махмуд; Шредер, Сабрина; Примессниг, Уве; Стекович, Славен; Пендл, Тобиас; Харгер, Александра; Шипке, Юлия; Циммерманн, Андреас (2016). «Кардиопротекция и увеличение продолжительности жизни с помощью натурального полиамина спермидина». Природа Медицина. 22 (12): 1428–1438. Дои:10,1038 / нм.4222. ЧВК  5806691. PMID  27841876.

внешние ссылки