Бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток - Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm

Бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток
CD4 + CD56 + лимфома

Бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток (BPDCN) - редкая гематологическая злокачественная опухоль. Первоначально это рассматривалось как форма лимфоцит -произведенный кожный лимфома и альтернативно названная гематодермическая опухоль CD4 + CD56 +, бластная NK-клеточная лимфома,^[1] и агранулярный лейкоз CD4 + NK-клеток.^[2] Позже, однако, это заболевание было определено как злокачественное новообразование. плазмацитоидные дендритные клетки скорее, чем лимфоциты, и поэтому называется бластным плазмоцитоидным новообразованием дендритных клеток. В 2016 г. Всемирная организация здоровья назначил BPDCN в отдельную категорию внутри миелоидный класс новообразований.^[3] По оценкам, BPDCN составляет 0,44% всех гематологических злокачественных новообразований.^[4]

Новообразование бластных плазмоцитоидных дендритных клеток является агрессивным злокачественным новообразованием с особенностями кожная лимфома (например, инфильтрация злокачественных плазмоцитоидных дендритных клеток в кожу с образованием одного или нескольких поражений) и / или лейкоз (т.е. злокачественные плазматические дендритные клетки в крови и костном мозге).^[2] Несмотря на то, что BPDCN обычно проявляется с этими клиническими признаками, особенно на более поздних стадиях, она может также включать инфильтрацию злокачественных плазматических дендритных клеток и, таким образом, повреждение печени, селезенки, лимфатический узел, Центральная нервная система, или другие ткани. Новообразование встречается у людей любого возраста, но преобладает у пожилых людей; у детей он одинаково поражает мужчин и женщин, но у взрослых он гораздо чаще встречается (~ 75% случаев) у мужчин.^[5]

Новообразование бластных плазмоцитоидных дендритных клеток обычно отвечает на схемы химиотерапии используется для лечения гематологических злокачественных новообразований. Однако слишком часто болезнь быстро рецидивирует, и это происходит в более поздние сроки. лекарственно устойчивый форма.^[5] Кроме того, заболевание может возникать в связи с миелодиспластический синдром или преобразовать в острый миелоидный лейкоз.^[4] Следовательно, BPDCN имеет очень низкую 5-летнюю выживаемость.^[5] Текущий трансляционные исследования Поэтому исследования по лечению BPDCN были сосредоточены на нехимиотерапевтических схемах, нацеленных на молекулярные пути, которые могут способствовать развитию заболевания.^[6]

Презентация

Бластные плазмоцитоидные новообразования дендритных клеток возникают у детей,^[5] включая новорожденные,^[7] но чаще встречается у взрослых, особенно в возрасте 60–80 лет.^[5] BPDCN обычно (т.е. 61%^[5] до 90%^[8] случаев) проявляется кожными поражениями, т.е. узелками, опухолями, красными или пурпурными папулы пятна, похожие на синяки, и / или язвы, которые чаще всего возникают на голове, лице и верхней части туловища.^[2] Поражения возникают из-за диффузной инфильтрации кожи злокачественными ПКК. В одном большом исследовании это представление сопровождалось опухшими лимфатический узел, обычно в шее, из-за инфильтрации злокачественных ПКК (~ 50% случаев); увеличение печени (~ 16% случаев) и / или селезенки (26% случаев), также из-за злокачественной инфильтрации КПК;^[5] повышенный уровень злокачественных пДК в крови (т.е.> 2% ядерных клеток) (~ 40% случаев), костном мозге (~ 65% случаев) и спинномозговая жидкость (47% детских случаев, но реже выявляются у взрослых).^[5] Более запущенные или тяжелые случаи могут проявляться крайним увеличением органов и / или лимфатических узлов, поражениями кожи практически в любом месте и клиническими признаками злокачественных инфильтраций КПК в груди, глазах, почках, легких, желудочно-кишечном тракте, костях, пазухах, ушах, или яички.^[5] Около 10% лиц с BPDCN имеют лейкемия -подобная болезнь,^[4] то есть они демонстрируют циркулирующие злокачественные pDC, анемия, тромбоцитопения, и / или лейкопения из-за обширных инфильтраций злокачественных ПДК в костном мозге.^[4] Лейкозная фаза заболевания является частым признаком терминальной стадии и рецидива BPDCN после терапии.^[2]

Патофизиология

Есть три типа дендритные клетки, плазмоцитарные дендритные клетки (pDC) и два типа обычных дендритных клеток (cDC), миелоидный cDC1 и миелоидный cDC2.^[9] pDC циркулируют в крови, составляя <0,4% всех ядерных клеток крови, и присутствуют в различных гематологических тканях, таких как лимфатические узлы и селезенка.^[2] Их основная функция - обнаруживать, а затем инициировать иммунные ответы к внутриклеточный патогены, особенно вирусы, такие как простой герпес -вызывающий Вирусы простого герпеса, ВИЧ, и вирусы гепатита но также бактерии, такие как туберкулез -вызывающий Микобактерии туберкулеза, грибы такой как аспергиллез -вызывающий Aspergillus fumigatus и паразиты, такие как малярия -вызывающий Плазмодий falciparum. После обнаружения этих внутриклеточных патогенов pCD инициирует иммунные ответы, производя огромное количество тип I^[10] и тип III^[9] интерфероны, а также дифференцирующий (т.е. созревание) в обычные дендритные клетки, которые дополнительно способствуют иммунным ответам, например, функционирует как антигенпрезентирующие клетки.^[10] Злокачественные pDC в BPDCN имеют вид незрелый плазмацитоидные дендритные клетки. Они отличаются от других дендритных, миелоидный, лимфоидный и NK клетка типы, проявляя по крайней мере несколько из следующих свойств: 1) плазмацитоид морфология; 2) выработка большого количества интерферонов типа I при правильной стимуляции; 3) способность дифференцироваться в обычные дендритные клетки при правильной стимуляции; 4) выражение ключа маркерные белки Такие как гранзим B,^[10] TCF4,^[11] рецептор интерлейкина-3 (т.е. CD123), CLEC4C, и Нейропилин,^[9] и 5) неспособность экспрессировать определенные маркерные белки, которые обычно экспрессируются миелоидный, лимфоидный, и NK клетка родословные.^[11]

Новообразование бластных плазмоцитоидных дендритных клеток обычно возникает после последовательного приобретения множественных генетических аномалий в pDC или их клетках-предшественниках. Инактивирующие мутации (т. е. мутации, из-за которых ген не вырабатывает или вырабатывает менее активный продукт) в TET2 ген - наиболее частая генетическая аномалия при болезни,^[11] встречается в 32-67% всех случаев BPDCN и часто сопровождается мутациями либо в NPM1 или же SRSF2 ген. С заболеванием связаны многие другие генетические аномалии: 1) мутации в NRAS, ASXL1, и TP53; 2) удаления из CDKN2A-ARF-CDKN2B локус на коротком плече хромосомы 9, CDKN1B локус на коротком плече хромосомы 12, RB1 локус на длинном плече хромосомы 13, или NRC1 локус на длинном плече хромосомы 5; 3) слияния из KMT2A на длинном плече хромосомы 11 с MLLT1 на коротком плече хромосомы 10, SUPT3H на коротком плече хромосомы с МОЙ С на длинном плече хромосомы 8, или KMT2A на длинном плече хромосомы 11 с MLLT1 на длинном плече хромосомы 19;^[12] и 4) дупликация или потеря целых хромосом, особенно хромосом 9, 13 или 15.^[4] Лабораторные исследования показывают, что злокачественные ПКК обладают патологически сверхактивной NF-κB путь, который способствует их выживанию и производству различных цитокины ), которые стимулируют собственное распространение.^[8] Предположительно, эти генетические аномалии приводят к активации пути NF-κB и / или других пути активации клеток которые способствуют выживанию, распространению и / или другим злокачественным фенотипические признаки в pDC и тем самым вызвать BPDCN.^[12]

Диагностика

BPDCN предполагают биопсию кожных поражений, которая выявляет инфильтрацию бластных (т. Е. Незрелых) клеток среднего размера в дерма при этом щадя эпидермис.^[4] Эти клетки демонстрируют нерегулярные ядра, отлично хроматин, и хотя бы один маленький ядрышко.^[8] Такие бластные клетки также могут наблюдаться в кровообращении, костном мозге или других тканях и указывать на BPDCN. Однако для диагностики этого заболевания необходимо определить, что эти клетки являются бластными клетками pDC, а не AML, Т-клеточная лимфобластная лимфома (TCLL) или агрессивный лейкоз NK-клеток (NKL) бластные клетки. В различных исследованиях предлагались аналогичные, но не идентичные критерии для этого. Все исследования согласны с тем, что у pDC должен быть типичный плазмацитоид. морфология и выражают конкретный профиль маркерных белков, определяемый иммуноанализ и / или проточной цитометрии. Однако исследования расходятся во мнениях относительно того, какие маркерные белки нужно профилировать. Анализ профиля одного исследования 1) CD4, CD56, CD123 (т.е. Рецептор интерлейкина-3, и TLC1, которые экспрессируются на 80-100% pDC, но нечасто встречаются при взрывах AML, TCLL или NKL); 2) CD2AP и CLEC4C которые уникальны для pDC; и 3) миелопероксидаза, лизоцим, CD34, CD14, CD11c, и CD163 которые являются уникальными для взрыва AML, TCLL или NKL.^[4] Два других исследования рекомендовали анализировать несколько разные наборы маркерных белков.^[2][12]

Уход

Контролируемых исследований для определения оптимального лечения BPDCN не проводилось.^[8] Исследования небольшого числа людей с этим заболеванием показали, что стандартные схемы химиотерапии, используемые для начального индукционного лечения AML, острый лимфобластный лейкоз, и лимфома высокой степени дают частоту полной ремиссии 77%, 93% и 80% соответственно для PBDN у детей и 47%, 77% и 53% соответственно для PBDN взрослых. Однако эти ремиссии были кратковременными: среднее время до рецидива или смерти после лечения составило 12 месяцев для детей и 6,8 месяцев для взрослых.^[5] Учитывая эти низкие показатели ремиссии и выживаемости, к начальным схемам лечения были добавлены другие методы лечения. Исследования показали, что добавление интратекально вводимые препараты (вводимые непосредственно в спинномозговой канал ) в качестве профилактики продлевает период поражения ЦНС и увеличивает общую выживаемость. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток последующая ремиссия, вызванная химиотерапией, также продлевает эти ремиссии и, как предполагается, предлагает потенциал для лечения болезни. (А эффект трансплантата против лейкемии могли способствовать получению положительных результатов после трансплантации.)^[4] Исследования еще не определили, аллогенный (т.е. взяты у других) или аутологичный (то есть взятые из себя) стволовые клетки достигают лучших результатов, хотя одно ретроспективное исследование в Японии показало, что аутологичные стволовые клетки дают значительно лучшие показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.^[8] А фаза I клиническое исследование для проверки безопасности и эффективности комбинированного режима химиотерапии, состоящего из метотрексат, L-аспарагиназа, идарубицин, и дексаметазон с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга 26 участникам, у которых впервые был поставлен диагноз BPDCN, планируется, но еще не в фазе набора.^[13]

В то время как в нескольких исследованиях сообщалось о лечении BPDCN, которая рецидивировала после начальной терапии, инфузия донорских лимфоцитов в сочетании с альтернативными химиотерапевтическими методами лечения вызвала вторую полную или частичную ремиссию у некоторых пациентов.^[4]

Tagraxofusp-erzs

Tagraxofusp-erzs (торговое название Elzonris; ранее SL-401 и DT388-IL3) был одобрен в США в декабре 2018 года для лечения BPDCN.^[14] Таграксофусп-эрз гибридный белок состоящий из интерлейкин 3 (т.е. Ил-3) слился с дифтерийный токсин. Слитый белок легко убивает культивируемые pDC, связываясь с их Рецепторы ИЛ-3 чтобы таким образом получить доступ к клеткам и затем заблокировать синтез белка в этих клетках (из-за опосредованного дифтерийным токсином ингибирования фактор элонгации эукариот 2 ).

Прогноз

Из-за высокой частоты рецидивов после начальной терапии и короткой общей продолжительности жизни людей с BPDCN прогноз заболевания плохой. Однако дальнейшее изучение схем лечения, которые включают интратекальную химиотерапию и трансплантацию гематологических стволовых клеток в начальные схемы лечения (см. Предыдущий раздел) и новые нехимиотерапевтические препараты (см. Следующий раздел), может улучшить эту ситуацию.^[8]

Исследование

UCART123

UCART123 находятся химерный Т-клеточный рецептор -содержащие клетки, т.е. Т-лимфоциты разработан, чтобы нести моноклональное антитело который направляет их атаковать и убивать клетки BPDCN. Внутривенное вливание этих клеток пациентам с BPDCN проходит фазу 1 клинических испытаний.^[15] но в сентябре 2017 г. Федеральное управление по лекарствам приостановили их, потому что у одного пациента развился 5 степень (т. е. летальный) синдром высвобождения цитокинов (видеть UCART123 # CAR-T лечение рака ).^[15] Приостановление было снято в ноябре 2017 года после того, как в исследовании использовались уменьшенные количества клеток и были применены дополнительные условия.^[16] В рамках нового клинического исследования фазы 1 сейчас набирают 76 новых пациентов для изучения безопасности и эффективности UCAR123 при лечении BPDCN. Исследование началось в июне 2017 года и планируется завершить в декабре 2021 года.^[17]

Venetoclax

BCL-2 это клеточный белок, который может ингибировать гибель клеток из-за апоптоз. В BCL-2 ген, по-видимому, является одним из наиболее активированных (т.е. сверхактивных) генов в BPDCN. Венетоклакс ингибирует апоптоз-индуцирующее действие BCL-2 и доказал свою активность при лечении двух пациентов с рецидивирующей или рефрактерной BPDCN.^[8] Планируется фаза I клинических испытаний по проверке безопасности и эффективности препарата в BPDCN, но еще не на этапе набора.^[18]

Рекомендации

1. Слейтер Д. Н. (ноябрь 2005 г.). «Новая классификация кожных лимфом Всемирной организации здравоохранения и Европейской организации по исследованию и лечению рака: практический брак двух гигантов». Британский журнал дерматологии. 153 (5): 874–80. Дои:10.1111 / j.1365-2133.2005.06905.x. PMID  16225594.
2. Owczarczyk-Saczonek A, Sokołowska-Wojdyło M, Olszewska B, Malek M, Znajewska-Pander A, Kowalczyk A, Biernat W, Poniatowska-Broniek G, Knopińska-Posłusziły W. «Клинико-патологический ретроспективный анализ бластных плазмоцитоидных новообразований дендритных клеток». Постэпы дерматологии и аллергологии. 35 (2): 128–138. Дои:10.5114 / ada.2017.72269. ЧВК  5949541. PMID  29760611.
3. Арбер Д.А., Орази А., Хассерджян Р., Тиле Дж., Боровиц М.Дж., Ле Бо М.М., Блумфилд CD, Каццола М., Вардиман Дж. В. (май 2016 г.). «Пересмотр в 2016 г. классификации миелоидных новообразований и острого лейкоза Всемирной организации здравоохранения». Кровь. 127 (20): 2391–405. Дои:10.1182 / кровь-2016-03-643544. PMID  27069254.
4. Салливан Дж. М., Рицциери Д. А. (декабрь 2016 г.). «Лечение бластных плазмоцитоидных новообразований дендритных клеток». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа. 2016 (1): 16–23. Дои:10.1182 / asheducation-2016.1.16. ЧВК  6142460. PMID  27913457.
5. Ким М.Дж., Наср А., Кабир Б., де Нанасси Дж., Тан К., Мензис-Томан Д., Джонстон Д., Эль-Демеллави Д. (октябрь 2017 г.). "Детское бластное новообразование дендритных клеток плазмоцитоида: систематический обзор литературы". Журнал детской гематологии / онкологии. 39 (7): 528–537. Дои:10,1097 / МИЛЬ / Ч.0000000000000964. PMID  28906324. S2CID  11799428.
6. Пеммараджу Н (декабрь 2017 г.). «Новые пути и потенциальные терапевтические стратегии для бластных плазмоцитоидных новообразований дендритных клеток (BPDCN): CD123 и выше». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях. 12 (6): 510–512. Дои:10.1007 / s11899-017-0425-7. PMID  29064022. S2CID  207330989.
7. Робертс И., Фордхэм, штат Нью-Джерси, Рао А., Бейн Б.Дж. (июль 2018 г.). «Неонатальный лейкоз». Британский журнал гематологии. 182 (2): 170–184. Дои:10.1111 / bjh.15246. HDL:10044/1/59959. PMID  29806701.
8. Ван С., Ван Х, Лю М., Бай О (апрель 2018 г.). «Бластная плазмацитоидная опухоль дендритных клеток: обновленная информация о терапии, особенно новые агенты». Анналы гематологии. 97 (4): 563–572. Дои:10.1007 / s00277-018-3259-z. PMID  29455234. S2CID  3627886.
9. Коллин М., Бигли В. (май 2018 г.). «Подмножества дендритных клеток человека: обновление». Иммунология. 154 (1): 3–20. Дои:10.1111 / imm.12888. ЧВК  5904714. PMID  29313948.
10. Alculumbre S, Raieli S, Hoffmann C, Chelbi R, Danlos FX, Soumelis V (февраль 2018 г.). «Плазмацитоидные преддендритные клетки (pDC): от молекулярных путей к функции и ассоциации с болезнями». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 86: 24–35. Дои:10.1016 / j.semcdb.2018.02.014. PMID  29444460.
11. Sumarriva Lezama L, Chisholm KM, Carneal E, Nagy A, Cascio MJ, Yan J, Chang CC, Cherry A, George T.I, Ohgami RS (июнь 2018 г.). «Анализ неоплазмы бластных плазмоцитоидных дендритных клеток с транслокациями, затрагивающими локус MYC, идентифицирует t (6; 8) (p21; q24) как рецидивирующую цитогенетическую аномалию». Гистопатология. 73 (5): 767–776. Дои:10.1111 / his.13668. PMID  29884995. S2CID  47003308.
12. Suma S, Sakata-Yanagimoto M, Nguyen TB, Hattori K, Sato T, Noguchi M, Nannya Y, Ogawa S, Watanabe R, Fujimoto M, Nakamura N, Kusakabe M, Nishikii H, Kato T, Chiba S (апрель 2018 г.) . «Новообразование бластных плазматических дендритных клеток, возникающее в результате клонального кроветворения». Международный журнал гематологии. 108 (4): 447–451. Дои:10.1007 / s12185-018-2461-z. PMID  29705980. S2CID  13993911.
13. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03599960?cond=Blastic+Plasmacytoid+Dendritic+Cell+Neoplasm&rank=4
14. «FDA одобрило первое лечение редкого заболевания крови» (Пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 21 декабря 2018.
15. Макки, Селина (05.09.2017). «FDA проводит испытания клеточной терапии Cellectis после смерти пациента». www.pharmatimes.com. Получено 2017-10-08.
16. FDA отменяет клинические ожидания в отношении испытаний фазы 1 UCART123 компании Cellectis в отношении AML, BPDCN. ноя 2017
17. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03203369?term=UCART123&rank=1
18. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03485547?cond=Blastic+Plasmacytoid+Dendritic+Cell+Neoplasm&rank=1