Сотовый шум - Cellular noise

Сотовый шум - случайная изменчивость величин, возникающая в клеточная биология. Например, генетически идентичные клетки даже в пределах одной и той же ткани часто обнаруживают разные уровни экспрессии белков, разные размеры и структуры.^[1][2] Эти явно случайные различия могут иметь важные биологические и медицинские последствия.^[3]

Клеточный шум изначально и до сих пор часто исследуется в контексте уровней экспрессии генов - концентрации или количества копий продуктов генов внутри и между клетками. В качестве экспрессия гена Уровни отвечают за многие фундаментальные свойства в клеточной биологии, в том числе за внешний вид клеток, поведение в ответ на стимулы и способность обрабатывать информацию и контролировать внутренние процессы; наличие шума в экспрессии генов имеет глубокие последствия для многих процессов в клеточной биологии.

Определения

Наиболее частым количественным определением шума является коэффициент вариации:

${\displaystyle \eta _{X}={\frac {\sigma _{X}}{\mu _{X}}},}$

куда ${\displaystyle \eta _{X}}$ шум в количестве ${\displaystyle X}$, ${\displaystyle \mu _{X}}$ это иметь в виду значение ${\displaystyle X}$ и ${\displaystyle \sigma _{X}}$ это стандартное отклонение из ${\displaystyle X}$. Эта мера безразмерный, позволяя относительное сравнение важности шума без необходимости знания абсолютного среднего значения.

Другие величины, часто используемые для математического удобства, - это Фактор Фано:

${\displaystyle F_{X}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}}}.}$

и нормализованная дисперсия:

${\displaystyle N_{X}=\eta _{X}^{2}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}^{2}}}.}$

Экспериментальное измерение

Первое экспериментальное описание и анализ шума экспрессии генов у прокариот принадлежит Becskei & Serrano. ^[4] и из Александр ван Ауденаарден лаборатория.^[5] Первое экспериментальное описание и анализ шума экспрессии генов у эукариот взяты из Джеймс Дж. Коллинз лаборатория.^[6]

Собственный и внешний шум

Схематическая иллюстрация исследования с двумя репортерами. Каждая точка данных соответствует измерению уровня экспрессии двух идентично регулируемых генов в одной клетке: разброс отражает измерения популяции клеток. Внешний шум характеризуется уровнями экспрессии обоих генов, зависящих от клеток, внутренними различиями.

Сотовый шум часто исследуют в рамках внутренний и внешний шум. Внутренний шум относится к вариациям в идентично регулируемых количествах в пределах одной клетки: например, внутриклеточная вариация уровней экспрессии двух идентично контролируемых генов. Внешний шум относится к вариациям в идентично регулируемых количествах между разными клетками: например, вариация от клетки к клетке в экспрессии данного гена.

Уровни собственного и внешнего шума часто сравнивают в двойные репортерские исследования, в котором уровни экспрессии двух идентично регулируемых генов (часто флуоресцентных репортеров, таких как GFP и YFP ) наносятся для каждой ячейки в популяции.^[7]

Проблема с общим описанием внешнего шума как распространения вдоль главной диагонали в исследованиях с двумя репортерами заключается в предположении, что внешние факторы вызывают положительную корреляцию экспрессии между двумя репортерами. Фактически, когда два репортера конкурируют за связывание низкокопийного регулятора, два репортера становятся аномально антикоррелированными, и распространение происходит перпендикулярно главной диагонали. Фактически, любое отклонение диаграммы рассеяния с двумя репортерами от круговой симметрии указывает на внешний шум. Теория информации предлагает способ избежать этой аномалии.^[8]

Источники

Примечание: Эти списки являются иллюстративными, а не исчерпывающими, а идентификация источников шума является активной и постоянно расширяющейся областью исследований.

Собственный шум

• Эффекты с низким числом копий (включая дискретные события рождения и смерти): случайный (стохастический ) характер производства и деградации сотовых компонентов означает, что для компонентов с низким числом копий высокий уровень шума (поскольку величиной этих случайных колебаний нельзя пренебречь по отношению к количеству копий);
• Диффузионная клеточная динамика:^[9] многие важные клеточные процессы полагаются на столкновения между реагентами (например, РНК-полимеразой и ДНК) и другими физическими критериями, которые, учитывая диффузный динамический характер клетки, происходит стохастически.
• Распространение шума: Эффекты низкого числа копий и диффузная динамика приводят к тому, что каждая из биохимических реакций в клетке происходит случайным образом. Стохастичность реакций может быть либо уменьшена, либо усилена. Вклад каждой реакции во внутреннюю изменчивость числа копий можно количественно оценить с помощью Расширение размера системы Van Kampen.^[10][11]

Внешний шум

• Клеточный возраст / стадия клеточного цикла: клетки в делящейся популяции, которая не синхронизирована, будут в определенный момент времени находиться в разных клеточный цикл стадии с соответствующими биохимическими и физическими различиями;^[12][13]
• Рост клеток: вариации скорости роста, приводящие к колебаниям концентрации между клетками;^[14]
• Физическая среда (температура, давление, ...): физические количества и химические концентрации (особенно в случае передачи сигналов от клетки к клетке) могут пространственно варьироваться в популяции клеток, вызывая внешние различия в зависимости от положения;^[15]
• Распределение органелл: случайные факторы количества и качества органелл (например, количество и функциональность митохондрии^[16]) приводят к значительным межклеточным различиям в ряде процессов^[17] (поскольку, например, митохондрии играют центральную роль в энергетическом балансе эукариотических клеток);
• Наследование шума: неравномерное распределение клеточных компонентов между дочерними клетками при митоз может привести к большим внешним различиям в делящейся популяции.^[18]
• Регулятор конкуренции: Регуляторы, конкурирующие за связывание нижестоящих промоторов, могут вызвать отрицательную корреляцию: когда один промотор связан, другой нет, и наоборот. ^[19]

Обратите внимание, что внешний шум может влиять на уровни и типы внутреннего шума:^[20] например, внешние различия в митохондриальном составе клеток приводят через различия в АТФ уровни, чтобы одни клетки транскрибировались быстрее, чем другие, что влияет на скорость экспрессии генов и величину внутреннего шума в популяции.^[17]

Последствия

Примечание: Эти списки являются иллюстративными, а не исчерпывающими, а выявление шумовых эффектов является активной и постоянно расширяющейся областью исследований.

• Уровни экспрессии генов: шум в экспрессии генов вызывает различия в фундаментальных свойствах клеток, ограничивает их способность биохимически контролировать клеточную динамику,^[21] и прямо или косвенно вызывают многие из указанных ниже конкретных эффектов;
• Уровни энергии и скорость транскрипции: шум в скорости транскрипции, возникающие из источников, в том числе транскрипционный разрыв, является значительным источником шума в уровнях экспрессии генов. Внешний шум в митохондриальный Было высказано предположение, что содержание распространяется на различия в концентрациях АТФ и скоростях транскрипции (с функциональными взаимосвязями, подразумеваемыми между этими тремя величинами) в клетках, влияя на их энергетическую компетентность и способность экспрессировать гены;^[17]
• Выбор фенотипа: популяции бактерий используют внешний шум, чтобы выбрать подмножество популяции для перехода в состояние покоя.^[22] При бактериальной инфекции, например, эта подгруппа не будет быстро распространяться, но будет более устойчивой, когда популяция подвергнется угрозе лечения антибиотиками: быстро реплицирующиеся инфекционные бактерии будут убиты быстрее, чем покоящаяся подгруппа, которая может быть способна перезапустить инфекция. Это явление является причиной того, что курсы антибиотиков следует заканчивать даже тогда, когда кажется, что симптомы исчезли;
• Развитие и дифференцировка стволовых клеток: шум развития в биохимических процессах, которые необходимо строго контролировать (например, формирование паттерна уровней экспрессии генов, которые развиваются в различных частях тела) во время развития организма, могут иметь драматические последствия, требуя эволюции надежных клеточных механизмов. Стволовые клетки дифференцируются в разные типы клеток в зависимости от уровней экспрессии различных характерных генов:^[23] шум в экспрессии генов может явно нарушать и влиять на этот процесс, а шум в скорости транскрипции может влиять на структуру динамического ландшафта, на котором происходит дифференцировка.^[17] Есть обзорные статьи, в которых суммируются эти эффекты от бактерий к клеткам млекопитающих; ^[24]
• Устойчивость к лекарству: Шум улучшает краткосрочную выживаемость и долгосрочное развитие лекарственной устойчивости при высоких уровнях медикаментозного лечения. При медикаментозном лечении шум имеет противоположный эффект; ^{[25] [26]}
• Лечение рака: недавняя работа обнаружила внешние различия, связанные с уровнями экспрессии генов, в реакции раковых клеток на противораковые методы лечения, потенциально связывающие феномен дробного уничтожения (при котором каждое лечение убивает часть, но не всю опухоль) с шумом в генах. выражение.^[27] Поскольку отдельные клетки могут многократно и стохастически совершать переходы между состояниями, связанными с различиями в реакции на терапевтические воздействия (химиотерапия, таргетный агент, радиация и т. Д.), Терапию, возможно, придется проводить часто (чтобы гарантировать лечение клеток вскоре после начала терапии. -реактивное состояние, прежде чем они смогут воссоединиться с устойчивой к терапии субпопуляцией и пролиферировать) и в течение длительного времени (для лечения даже тех клеток, которые поздно появляются из последнего остатка устойчивой к терапии субпопуляции).^[28]
• Эволюция генома: Геном покрыт хроматином, который можно условно разделить на «открытый» (также известный как эухроматин) или «закрытый» (также известный как гетерохроматин). Открытый хроматин приводит к меньшему шуму при транскрипции по сравнению с гетерохроматином. Часто белки «домашнего хозяйства» (которые представляют собой белки, которые выполняют задачи, необходимые для выживания клеток) работают с большими мультипротеиновыми комплексами. Если шум в белках таких комплексов слишком сильно рассредоточен, это может привести к снижению уровня продукции мультипротеиновых комплексов с потенциально вредными эффектами. Уменьшение шума может обеспечить эволюционный отбор основных генов в открытый хроматин.^[29]
• Обработка информации: поскольку клеточное регулирование осуществляется с помощью компонентов, которые сами подвержены шуму, способность клеток обрабатывать информацию и осуществлять управление в основном ограничивается внутренним шумом^[21][30]

Анализ

Каноническая модель стохастической экспрессии генов, известная как модель двух состояний или телеграф. ^[31] модель. ДНК переключается между «неактивным» и «активным» состояниями (включая, например, ремоделирование хроматина и фактор транскрипции привязка). Активная ДНК транскрибируется с образованием мРНК, которая транслируется с образованием белка, оба из которых разрушаются. Все процессы Пуассоновский с заданными ставками.

Поскольку множество биологических интересов клетки присутствует в количестве дискретных копий внутри клетки (отдельные ДНК, десятки мРНК, сотни белков), инструменты из дискретных стохастическая математика часто используются для анализа и моделирования сотового шума.^[32][33] Особенно, главное уравнение лечения - где вероятности ${\displaystyle P(\mathbf {x} ,t)}$ наблюдения за системой в состоянии ${\displaystyle \mathbf {x} }$ вовремя ${\displaystyle t}$ связаны через ODE - оказались особенно плодотворными. Каноническая модель экспрессии гена шума, в которой процессы Активация ДНК, транскрипция и перевод все представлены как Пуассоновские процессы с заданными скоростями дает основное уравнение, которое может быть решено точно (с производящие функции ) при различных предположениях или аппроксимированы стохастическими инструментами, такими как Расширение размера системы Van Kampen.

Численно Алгоритм Гиллеспи или алгоритм стохастического моделирования часто используется для создания реализаций стохастических клеточных процессов, из которых может быть рассчитана статистика.

Проблема вывода значений параметров в стохастических моделях (параметрический вывод ) для биологических процессов, которые обычно характеризуются разреженными и зашумленными экспериментальными данными, является активной областью исследований, включая методы: Байесовский MCMC и приблизительное байесовское вычисление доказывая адаптируемость и надежность.^[34] Что касается модели с двумя состояниями, был описан метод, основанный на моментах, для вывода параметров из распределений мРНК.^[31]

Рекомендации

1. Kaern, M .; Elston, T.R .; Блейк, У. Дж. И Коллинз, Дж. Дж. (2005). «Стохастичность в экспрессии генов: от теории к фенотипам». Nat. Преподобный Жене. 6 (6): 451–464. Дои:10.1038 / nrg1615. PMID  15883588.
2. Махешри Н., О'Ши Е.К. (2007). «Жизнь с шумными генами: как клетки функционируют надежно с присущей им вариабельностью в экспрессии генов». Анну. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 36: 413–434. Дои:10.1146 / annurev.biophys.36.040306.132705. PMID  17477840.
3. Джонстон, И. Г. (2012). «Хаос внутри: изучение шума в клеточной биологии». Значимость. 19 (4): 17–21. arXiv:1208.2250. Bibcode:2012arXiv1208.2250J. Дои:10.1111 / j.1740-9713.2012.00586.x.
4. Бечкей, Аттила; Серрано, Луис (2000). «Инженерная стабильность в генных сетях с помощью авторегуляции» (PDF). Природа. 405 (6786): 590–593. Дои:10.1038/35014651.
5. Озбудак, Эртугрул М; Таттай, Мукунд; Курцер, Ирен; Гроссман, Алан Д.; ван Ауденаарден, Александр (2002). «Регулирование шума при экспрессии одного гена». Природа Генетика. 31 (1): 69–73. Дои:10,1038 / ng869.
6. Блейк, Уильям Дж; Корн, Мадс; Кантор, Чарльз Р.; Коллинз, Джеймс Дж (2003). «Шум в экспрессии эукариотических генов». Природа. 422 (6932): 633–637. Дои:10.1038 / природа01546.
7. Elowitz, M.B .; Levine, A.J .; Siggia, E.D .; Суэйн, П.С. (2002). «Стохастическая экспрессия гена в одной клетке». Наука. 297 (5584): 1183–6. Bibcode:2002Наука ... 297.1183E. Дои:10.1126 / science.1070919. PMID  12183631.
8. Стаматакис, Михаил; Адамс, Рис М.; Балажи, Габор (2011). «Общий репрессорный пул приводит к неопределенности внешнего шума». Хаос. 21 (4): 047523. Дои:10.1063/1.3658618. ЧВК  3258287.
9. Морелли, M.J .; Аллен, Р.Дж. и тен Вольд, П.Р. (2011). «Влияние макромолекулярного скопления на генетические сети». Биофиз. J. 101 (12): 2882–2891. Bibcode:2011BpJ ... 101,2882M. Дои:10.1016 / j.bpj.2011.10.053. ЧВК  3244068. PMID  22208186.
10. Коморовский М, Микиш Дж, Штумпф М PH (2013). «Разложение шума в биохимических сигнальных системах подчеркивает роль деградации белков». Биофиз. J. 104 (8): 1783–1793. Bibcode:2013BpJ ... 104,1783K. Дои:10.1016 / j.bpj.2013.02.027. ЧВК  3627874. PMID  23601325.
11. Jetka T, Charzynska A, Gambin A, Stumpf M PH, Komorowski M (2013). «StochDecomp - пакет Matlab для разложения шума в стохастических биохимических системах». Биоинформатика. 30 (1): 137–138. arXiv:1308.3103. Bibcode:2013arXiv1308.3103J. Дои:10.1093 / биоинформатика / btt631. PMID  24191070.
12. Томас, Филипп (24.01.2019). «Внутренний и внешний шум экспрессии генов в деревьях родословной». Научные отчеты. 9 (1): 474. Bibcode:2019НатСР ... 9..474Т. Дои:10.1038 / с41598-018-35927-х. ISSN  2045-2322. ЧВК  6345792. PMID  30679440.
13. Ньюман Дж. Р., Гаеммагами С., Ихмелс Дж., Бреслоу Д. К., Нобл М., ДеРизи Дж. Л., Вайсман Дж. С. (2006). «Одноклеточный протеомный анализ S. cerevisiae раскрывает архитектуру биологического шума». Природа. 441 (7095): 840–846. Bibcode:2006Натура.441..840Н. Дои:10.1038 / природа04785. PMID  16699522.
14. Weiße, Andrea Y .; Винсент Данос; Террадо, Гийом; Томас, Филипп (30.10.2018). «Источники, распространение и последствия стохастичности клеточного роста». Nature Communications. 9 (1): 4528. Bibcode:2018НатКо ... 9.4528T. Дои:10.1038 / s41467-018-06912-9. ISSN  2041-1723. ЧВК  6207721. PMID  30375377.
15. Athale, C.A .; Чаудхари, Х. (2011). «Изменчивость длины популяции и числа нуклеоидов в Escherichia coli». Биоинформатика. 27 (21): 2944–2998. Дои:10.1093 / биоинформатика / btr501. PMID  21930671.
16. das Neves RP, Джонс Н.С., Андреу Л., Гупта Р., Энвер Т., Иборра Ф.Дж. (2010). "Связь изменчивости глобальной скорости транскрипции с изменчивостью митохондрий". ПЛОС Биол. 8 (12): e1000560. Дои:10.1371 / journal.pbio.1000560. ЧВК  3001896. PMID  21179497.
17. Джонстон И.Г., Гаал Б., Дас Невес Р.П., Энвер Т., Иборра Ф.Дж., Джонс Н.С. (2012). «Митохондриальная изменчивость как источник внешнего клеточного шума». PLOS Comput. Биол. 8 (3): e1002416. arXiv:1107.4499. Bibcode:2012PLSCB ... 8E2416J. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1002416. ЧВК  3297557. PMID  22412363.
18. Ха, Д .; Паулссон, Дж. (2011). «Случайное разделение молекул при делении клетки». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 108 (36): 15004–15009. Bibcode:2011PNAS..10815004H. Дои:10.1073 / pnas.1013171108. ЧВК  3169110. PMID  21873252.
19. Стаматакис, Михаил; Адамс, Рис М.; Балажи, Габор (2011). «Общий репрессорный пул приводит к неопределенности внешнего шума». Хаос. 21 (4): 047523. Дои:10.1063/1.3658618. ЧВК  3258287.
20. Шахрезаи, В. и Суэйн, П.С. (2008). «Аналитические распределения для стохастической экспрессии генов». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 105 (45): 17256–17261. arXiv:0812.3344. Bibcode:2008ПНАС..10517256С. Дои:10.1073 / pnas.0803850105. ЧВК  2582303. PMID  18988743.
21. Lestas, I .; Vinnicombe, G .; Паулссон, Дж. (2010). «Фундаментальные ограничения на подавление молекулярных флуктуаций». Природа. 467 (7312): 174–8. Bibcode:2010Натура.467..174л. Дои:10.1038 / природа09333. ЧВК  2996232. PMID  20829788.
22. Фрейзер Д., Каерн М. (2009). «Шанс на выживание: шум экспрессии генов и стратегии фенотипической диверсификации». Мол. Микробиол. 71 (6): 1333–1340. Дои:10.1111 / j.1365-2958.2009.06605.x. PMID  19220745.
23. Т. Энвер; СМ. Хейворт и Т. Декстер (1998). «Стволовые клетки играют в кости?». Кровь. 92 (2): 348. Дои:10.1182 / blood.V92.2.348.
24. Балажи, Габор; ван Ауденаарден, Александр; Коллинз, Джеймс Дж (2011). «Принятие клеточных решений и биологический шум: от микробов до млекопитающих». Клетка. 144 (6): 910–925. Дои:10.1016 / j.cell.2011.01.030. ЧВК  3068611.
25. Блейк, Уильям Дж; Балажи, Габор; Кохански, Майкл А; Айзекс, Фаррен Дж; Мерфи, Кевин Ф; Куанг, Ина; Кантор, Чарльз Р.; Уолт, Дэвид Р.; Коллинз, Джеймс Дж (2006). «Фенотипические последствия транскрипционного шума, опосредованного промотором». Молекулярная клетка. 24 (6): 853–865. Дои:10.1016 / j.molcel.2006.11.003.
26. Фаркуар, Кевин Ф .; Шарлебуа, Даниэль А; Шенк, Мариола; Коэн, Джозеф; Невожай Дмитрий; Балажи, Габор (2019). «Роль сетевой стохастичности в лекарственной устойчивости млекопитающих». Nature Communications. 10: 2766. Дои:10.1038 / с41467-019-10330-ш.
27. Spencer, S.L .; Gaudet, S .; Albeck, J.G .; Burke, J.M .; Соргер, П.К. (2009). «Негенетическое происхождение межклеточной изменчивости при TRAIL-индуцированном апоптозе». Природа. 459 (7245): 428–432. Bibcode:2009Натура.459..428S. Дои:10.1038 / природа08012. ЧВК  2858974. PMID  19363473.
28. Ляо Д., Эстевес-Сальмерон Л., Тлсти Т.Д. (2012). «Создание концепции инструмента для оптимизации терапии на основе динамической неоднородности». Phys. Биол. 9 (6): 065005. Bibcode:2012ФБио ... 9ф5005Л. Дои:10.1088/1478-3975/9/6/065005. ЧВК  3618714. PMID  23197078.
29. Батада Н.Н., Херст Л.Д. (2007). «Эволюция организации хромосом, вызванная отбором на снижение шума экспрессии генов». Природа Генетика. 39 (8): 945–9. Дои:10,1038 / ng2071. PMID  17660811.
30. Перкинс, Т. И Суэйн, П.С. (2009). «Стратегии принятия решений в сотовой связи». Мол. Syst. Биол. 5 (236): 326. Дои:10.1038 / msb.2009.83. ЧВК  2795477. PMID  19920811.
31. Пеккоуд, Дж. И Икарт, Б. (1995). «Марковское моделирование синтеза генных продуктов». Теоретическая популяционная биология. 48 (2): 222–234. Дои:10.1006 / tpbi.1995.1027.
32. Паулссон, Дж. (2005). «Модели стохастической экспрессии генов». Phys. Жизнь Rev. 2 (2): 157–175. Bibcode:2005ФЛРв ... 2..157П. Дои:10.1016 / j.plrev.2005.03.003.
33. Уилкинсон, Д. (2009). «Стохастическое моделирование для количественного описания гетерогенных биологических систем». Nat. Преподобный Жене. 10 (2): 122–133. Дои:10.1038 / nrg2509. PMID  19139763.
34. Суннокер, Микаэль; Бузетто, Альберто Джованни; Нумминен, Элина; Корандер, Юкка; Фолль, Матье; Дессимоз, Кристоф (2013). «Приближенное байесовское вычисление». PLOS вычислительная биология. 9 (1): e1002803. Bibcode:2013PLSCB ... 9E2803S. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1002803. ЧВК  3547661. PMID  23341757.