Расширение размера системы - System size expansion

В расширение размера системы, также известный как расширение ван Кампена или Ω-расширение, это метод, впервые примененный Нико ван Кампен^[1] используется при анализе случайные процессы. В частности, он позволяет найти приближение к решению задачи главное уравнение с нелинейными скоростями перехода. Член в разложении в главном порядке дается выражением приближение линейного шума, в котором главное уравнение аппроксимируется Уравнение Фоккера – Планка с линейными коэффициентами, определяемыми переходные ставки и стехиометрия системы.

Менее формально, обычно просто написать математическое описание системы, в которой процессы происходят случайным образом (например, радиоактивные атомы случайным образом разлагаться в физической системе или генах, которые выраженный стохастически в камере). Однако эти математические описания часто слишком сложно решить для изучения статистики систем (например, иметь в виду и отклонение числа атомов или белков как функции времени). Расширение размера системы позволяет получить приблизительное статистическое описание, которое может быть решено намного проще, чем основное уравнение.

Предварительные мероприятия

Системы, допускающие лечение с увеличением размера системы, можно описать как распределение вероятностей ${\displaystyle P(X,t)}$, что дает вероятность наблюдения системы в состоянии ${\displaystyle X}$ вовремя ${\displaystyle t}$. ${\displaystyle X}$ может быть, например, вектор с элементами, соответствующими количеству молекул различных химических соединений в системе. В системе размеров ${\displaystyle \Omega }$ (интуитивно интерпретируемый как объем), примем следующую номенклатуру: ${\displaystyle \mathbf {X} }$ - вектор макроскопических чисел копий, ${\displaystyle \mathbf {x} =\mathbf {X} /\Omega }$ - вектор концентраций, а ${\displaystyle \mathbf {\phi } }$ представляет собой вектор детерминированных концентраций, как они выглядят согласно уравнению скорости в бесконечной системе. ${\displaystyle \mathbf {x} }$ и ${\displaystyle \mathbf {X} }$ Таким образом, величины подвержены стохастическим эффектам.

А главное уравнение описывает эволюцию этой вероятности во времени.^[1] Отныне система химических реакций^[2] будет обсуждаться, чтобы предоставить конкретный пример, хотя номенклатура «видов» и «реакций» является обобщенной. Система, включающая ${\displaystyle N}$ виды и ${\displaystyle R}$ реакции можно описать основным уравнением:

${\displaystyle {\frac {\partial P(\mathbf {X} ,t)}{\partial t}}=\Omega \sum _{j=1}^{R}\left(\prod _{i=1}^{N}\mathbb {E} ^{-S_{ij}}-1\right)f_{j}(\mathbf {x} ,\Omega )P(\mathbf {X} ,t).}$

Здесь, ${\displaystyle \Omega }$ размер системы, ${\displaystyle \mathbb {E} }$ является оператор который будет рассмотрен позже, ${\displaystyle S_{ij}}$ - стехиометрическая матрица системы (в которой элемент ${\displaystyle S_{ij}}$ дает стехиометрический коэффициент для видов ${\displaystyle i}$ в ответ ${\displaystyle j}$), и ${\displaystyle f_{j}}$ скорость реакции ${\displaystyle j}$ учитывая состояние ${\displaystyle \mathbf {x} }$ и размер системы ${\displaystyle \Omega }$.

${\displaystyle \mathbb {E} ^{-S_{ij}}}$ - шаговый оператор,^[1] удаление ${\displaystyle S_{ij}}$ от ${\displaystyle i}$-й элемент своего аргумента. Например, ${\displaystyle \mathbb {E} ^{-S_{23}}f(x_{1},x_{2},x_{3})=f(x_{1},x_{2}-S_{23},x_{3})}$. Этот формализм будет полезен позже.

Приведенное выше уравнение можно интерпретировать следующим образом. Начальная сумма на RHS - это сумма всех реакций. Для каждой реакции ${\displaystyle j}$, скобки сразу после суммы дают два члена. Член с простым коэффициентом -1 дает поток вероятности от данного состояния ${\displaystyle \mathbf {X} }$ из-за реакции ${\displaystyle j}$ изменение состояния. Член, которому предшествует произведение операторов шага, дает поток вероятности из-за реакции ${\displaystyle j}$ изменение другого состояния ${\displaystyle \mathbf {X'} }$ в состояние ${\displaystyle \mathbf {X} }$. Произведение операторов шага создает это состояние ${\displaystyle \mathbf {X'} }$.

Пример

Например, рассмотрим (линейную) химическую систему, включающую два химических вещества. ${\displaystyle X_{1}}$ и ${\displaystyle X_{2}}$ и реакция ${\displaystyle X_{1}\rightarrow X_{2}}$. В этой системе ${\displaystyle N=2}$ (разновидность), ${\displaystyle R=1}$ (реакции). Состояние системы - это вектор ${\displaystyle \mathbf {X} =\{n_{1},n_{2}\}}$, куда ${\displaystyle n_{1},n_{2}}$ количество молекул ${\displaystyle X_{1}}$ и ${\displaystyle X_{2}}$ соответственно. Позволять ${\displaystyle f_{1}(\mathbf {x} ,\Omega )={\frac {n_{1}}{\Omega }}=x_{1}}$, так что скорость реакции 1 (единственной реакции) зависит от концентрации ${\displaystyle X_{1}}$. Матрица стехиометрии имеет вид ${\displaystyle (-1,1)^{T}}$.

Тогда основное уравнение гласит:

${\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {\partial P(\mathbf {X} ,t)}{\partial t}}&=\Omega \left(\mathbb {E} ^{-S_{11}}\mathbb {E} ^{-S_{21}}-1\right)f_{1}\left({\frac {\mathbf {X} }{\Omega }}\right)P(\mathbf {X} ,t)\\&=\Omega \left(f_{1}\left({\frac {\mathbf {X} +\mathbf {\Delta X} }{\Omega }}\right)P\left(\mathbf {X} +\mathbf {\Delta X} ,t\right)-f_{1}\left({\frac {\mathbf {X} }{\Omega }}\right)P\left(\mathbf {X} ,t\right)\right),\end{aligned}}}$

куда ${\displaystyle \mathbf {\Delta X} =\{1,-1\}}$ сдвиг, вызванный действием произведения операторов шага, необходимый для изменения состояния ${\displaystyle \mathbf {X} }$ в состояние-предшественник ${\displaystyle \mathbf {X} '}$.

Приближение линейного шума

Если основное уравнение обладает нелинейный скорости перехода, аналитическое решение может оказаться невозможным. Увеличение размера системы использует анзац что отклонение стационарного распределения вероятностей числа составляющих в популяции масштабируется как размер системы. Этот анзац используется для расширения главного уравнения с помощью небольшого параметра, заданного размером обратной системы.

В частности, давайте напишем ${\displaystyle X_{i}}$, количество копий компонента ${\displaystyle i}$, как сумма его "детерминированного" значения (увеличенная концентрация) и случайная переменная ${\displaystyle \xi }$, масштабируется ${\displaystyle \Omega ^{1/2}}$:

${\displaystyle X_{i}=\Omega \phi _{i}+\Omega ^{1/2}\xi _{i}.}$

Распределение вероятностей ${\displaystyle \mathbf {X} }$ затем можно переписать в вектор случайных величин ${\displaystyle \xi }$:

${\displaystyle P(\mathbf {X} ,t)=P(\Omega \mathbf {\phi } +\Omega ^{1/2}\mathbf {\xi } )=\Pi (\mathbf {\xi } ,t).}$

Подумайте, как писать оценки реакции ${\displaystyle f}$ и оператор шага ${\displaystyle \mathbb {E} }$ с точки зрения этой новой случайной величины. Расширение Тейлора переходных ставок дает:

${\displaystyle f_{j}(\mathbf {x} )=f_{j}(\mathbf {\phi } +\Omega ^{-1/2}\mathbf {\xi } )=f_{j}(\mathbf {\phi } )+\Omega ^{-1/2}\sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial f_{j}(\mathbf {\phi } )}{\partial \phi _{i}}}\xi _{i}+O(\Omega ^{-1}).}$

Оператор шага имеет эффект ${\displaystyle \mathbb {E} f(n)\rightarrow f(n+1)}$ и поэтому ${\displaystyle \mathbb {E} f(\xi )\rightarrow f(\xi +\Omega ^{-1/2})}$:

${\displaystyle \prod _{i=1}^{N}\mathbb {E} ^{-S_{ij}}\simeq 1-\Omega ^{-1/2}\sum _{i}S_{ij}{\frac {\partial }{\partial \xi _{i}}}+{\frac {\Omega ^{-1}}{2}}\sum _{i}\sum _{k}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}+O(\Omega ^{-3/2}).}$

Теперь мы можем изменить основное уравнение.

${\displaystyle {\begin{aligned}&{}\quad {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}-\Omega ^{1/2}\sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}{\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}\\&=\Omega \sum _{j=1}^{R}\left(-\Omega ^{-1/2}\sum _{i}S_{ij}{\frac {\partial }{\partial \xi _{i}}}+{\frac {\Omega ^{-1}}{2}}\sum _{i}\sum _{k}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}+O(\Omega ^{-3/2})\right)\\&{}\qquad \times \left(f_{j}(\mathbf {\phi } )+\Omega ^{-1/2}\sum _{i}{\frac {\partial f_{j}(\mathbf {\phi } )}{\partial \phi _{i}}}\xi _{i}+O(\Omega ^{-1})\right)\Pi (\mathbf {\xi } ,t).\end{aligned}}}$

Это довольно пугающее выражение имеет немного больше смысла, когда мы собираем термины в разных степенях ${\displaystyle \Omega }$. Во-первых, условия заказа ${\displaystyle \Omega ^{1/2}}$ дайте

${\displaystyle \sum _{i=1}^{N}{\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}{\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}=\sum _{i=1}^{N}\sum _{j=1}^{R}S_{ij}f_{j}(\mathbf {\phi } ){\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}}}.}$

Эти условия отменяются в связи с макроскопическое уравнение реакции

${\displaystyle {\frac {\partial \phi _{i}}{\partial t}}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}f_{j}(\mathbf {\phi } ).}$

Условия заказа ${\displaystyle \Omega ^{0}}$ интереснее:

${\displaystyle {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}=\sum _{j}\left(\sum _{ik}-S_{ij}{\frac {\partial f_{j}}{\partial \phi _{k}}}{\frac {\partial (\xi _{k}\Pi (\mathbf {\xi } ,t))}{\partial \xi _{i}}}+{\frac {1}{2}}f_{j}\sum _{ik}S_{ij}S_{kj}{\frac {\partial ^{2}\Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}}\right),}$

который можно записать как

${\displaystyle {\frac {\partial \Pi (\mathbf {\xi } ,t)}{\partial t}}=-\sum _{ik}A_{ik}{\frac {\partial (\xi _{k}\Pi )}{\partial \xi _{i}}}+{\frac {1}{2}}\sum _{ik}[\mathbf {BB} ^{T}]_{ik}{\frac {\partial ^{2}\Pi }{\partial \xi _{i}\,\partial \xi _{k}}},}$

куда

${\displaystyle A_{ik}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}{\frac {\partial f_{j}}{\partial \phi _{k}}}={\frac {\partial (\mathbf {S} _{i}\cdot \mathbf {f} )}{\partial \phi _{k}}},}$

и

${\displaystyle [\mathbf {BB} ^{T}]_{ik}=\sum _{j=1}^{R}S_{ij}S_{kj}f_{j}(\mathbf {\phi } )=[\mathbf {S} \,{\mbox{diag}}(f(\mathbf {\phi } ))\,\mathbf {S} ^{T}]_{ik}.}$

Временная эволюция ${\displaystyle \Pi }$ тогда подчиняется линейной Уравнение Фоккера – Планка с матрицами коэффициентов ${\displaystyle \mathbf {A} }$ и ${\displaystyle \mathbf {BB} ^{T}}$ (в целом${\displaystyle \Omega }$ предел, сроки ${\displaystyle O(\Omega ^{-1/2})}$ можно пренебречь, называя приближение линейного шума). Зная скорость реакции ${\displaystyle \mathbf {f} }$ и стехиометрия ${\displaystyle S}$, моменты ${\displaystyle \Pi }$ затем можно рассчитать.

Приближение подразумевает, что колебания вокруг среднего значения Гауссовский распределены. Негауссовские особенности распределений могут быть вычислены с учетом членов более высокого порядка в разложении^[3].

Программного обеспечения

Аппроксимация линейного шума стала популярным методом оценки размера собственный шум с точки зрения коэффициенты вариации и Факторы Фано для молекулярных видов во внутриклеточных путях. Второй момент, полученный из приближения линейного шума (на котором основаны измерения шума), точен, только если путь состоит из реакций первого порядка. Однако бимолекулярные реакции, такие как фермент-субстрат, белок-протеин и белок-ДНК взаимодействия являются вездесущими элементами всех известных путей; для таких случаев приближение линейного шума может дать оценки, которые являются точными в пределах больших объемов реакции. Поскольку этот предел взят при постоянных концентрациях, из этого следует, что приближение линейного шума дает точные результаты в пределе большого числа молекул и становится менее надежным для путей, характеризующихся многими видами с низким числом копий молекул.

В ряде исследований прояснились случаи недостаточности приближения линейного шума в биологических контекстах путем сравнения его предсказаний с предсказаниями стохастического моделирования.^[4][5] Это привело к исследованию членов более высокого порядка расширения системы по размеру, которые выходят за рамки линейного приближения. Эти термины использовались для получения более точных оценок моментов для иметь в виду концентрации и для отклонения колебаний концентрации во внутриклеточных путях. В частности, поправки в главном порядке к приближению линейного шума дают поправки обычного уравнения ставок.^[6] Термины более высокого порядка также использовались для получения поправок к отклонения и ковариации оценки приближения линейного шума.^[7][8] Приближение линейного шума и поправки к нему могут быть вычислены с использованием программного обеспечения с открытым исходным кодом. Встроенный анализатор шума. Было показано, что поправки особенно значительны для аллостерический и неаллостерические ферментативные реакции в внутриклеточные компартменты.

Рекомендации

1. ван Кампен, Н. Г. (2007) "Стохастические процессы в физике и химии", Личная библиотека Северной Голландии
2. Эльф, Дж. И Эренберг, М. (2003) «Быстрая оценка флуктуаций в биохимических сетях с приближением линейного шума», Геномные исследования, 13:2475–2484.
3. Томас, Филипп; Грима, Рамон (13.07.2015). «Примерные вероятностные распределения главного уравнения». Физический обзор E. 92 (1): 012120. arXiv:1411.3551. Bibcode:2015PhRvE..92a2120T. Дои:10.1103 / PhysRevE.92.012120. PMID  26274137. S2CID  13700533.
4. Hayot, F. и Jayaprakash, C. (2004), "Приближение линейного шума для молекулярных флуктуаций внутри клеток", Физическая биология, 1:205
5. Ферм, Л. Лётштедт, П. и Хелландер, А. (2008), «Иерархия приближений основного уравнения, масштабируемая с помощью параметра размера», Журнал научных вычислений, 34:127
6. Грима, Р. (2010) "Эффективный подход уравнения скорости к кинетике реакции в малых объемах: теория и приложение к биохимическим реакциям в неравновесных стационарных условиях", Журнал химической физики, 132:035101
7. Грима Р., Томас П. и Штраубе А.В. (2011), «Насколько точны нелинейные химические уравнения Фоккера-Планка и химические уравнения Ланжевена?», Журнал химической физики, 135:084103
8. Грима, Р. (2012), "Исследование точности приближений замыкания момента для стохастической химической кинетики", Журнал химической физики, 136: 154105