Гефирин - Gephyrin

GPHN
Protein GPHN PDB 1ihc.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGPHN, GEPH, GPH, GPHRYN, HKPX1, MOCODC, гефирин
Внешние идентификаторыOMIM: 603930 MGI: 109602 ГомолоГен: 10820 Генные карты: GPHN
Расположение гена (человек)
Хромосома 14 (человек)
Chr.Хромосома 14 (человек)[1]
Хромосома 14 (человек)
Genomic location for GPHN
Genomic location for GPHN
Группа14q23.3-q24.1Начинать66,507,407 бп[1]
Конец67,181,803 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GPHN 220773 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_145965
NM_172952

RefSeq (белок)

NP_666077
NP_766540

Расположение (UCSC)Chr 14: 66,51 - 67,18 МбChr 12: 78,23 - 78,68 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Гефирин это белок что у людей кодируется GPHN ген.[5][6][7][8][9]

Этот ген кодирует нейронную сборку белок что закрепляет тормозящее нейротрансмиттер рецепторов к постсинаптическому цитоскелету посредством связывания с высоким сродством с доменом субъединицы рецептора и тубулин димеры. В ненейрональных тканях кодируемый белок также необходим для молибден биосинтез кофактора. Мутации в этом гене могут быть связаны с неврологическим заболеванием. гиперекплексия а также привести к дефицит кофактора молибдена.

Ген

Описаны многочисленные альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие разные изоформы; однако полноразмерная природа всех вариантов транскриптов в настоящее время неизвестна.[8] Производство альтернативно соединенные варианты зависит от некодирование области внутри гена. Пара некодирующих последовательностей «инь-янь», охватывающая гефирин был идентифицирован.[10] Эти последовательности противоположны друг другу и состоят из сотен расходящихся нуклеотидных состояний. Оба этих паттерна уникальны для человека и быстро эволюционировали после отделения от паттерна ДНК своих предков. В гефирин Последовательности инь и янь распространены сегодня в популяциях, представляющих все основные предки человека.

Функция

Гефирин - это многофункциональный белок это компонент постсинаптической белковой сети тормозные синапсы. Состоит из 3 домены: N-концевой G-домен, C-концевой E-домен и большой неструктурированный линкерный домен, который их соединяет. Хотя существуют структуры, доступные для тримерных G и димерных E доменов, нет структуры, доступной для полноразмерного белка, что может быть связано с большой неструктурированной областью, которая затрудняет кристаллизацию белка. Но недавнее исследование гефирина полной длины, проведенное малоугловое рассеяние рентгеновских лучей показывает, что он преимущественно образует тримеры и что из-за своей длинной линкерной области он может существовать либо в компактном состоянии, либо в одном из двух расширенных состояний.[11]

Положительный окрашивание антител для гефирина в синапсе большую часть времени согласуется с наличием глицин и / или ГАМКА рецепторы. Тем не менее, некоторые исключения могут возникать, например, в нейроны из Ганглии спинного корня где гефирин отсутствует, несмотря на наличие ГАМКА рецепторы.[9] Гефирин считается основным белком-каркасом в тормозных синапсах, аналогичным по своей функции функции PSD-95 в глутаматергические синапсы.[12][13] Гефирин был идентифицирован по его взаимодействию с рецептор глицина, главный рецепторный белок тормозных синапсов в спинном мозге и стволе мозга. В дополнение к его взаимодействию с рецептором глицина, недавние публикации показали, что гефирин также взаимодействует с внутриклеточной петлей между трансмембранными спиралями TM3 и TM4 альфа- и бета-субъединиц ГАМК.А рецептор.[14]

Гефирин вытесняет рецепторы ГАМК из ГАБАРАП /P130 комплекс, затем подводит рецепторы к синапсу.[15] Попадая в синапс, белок связывается с коллибистин[16] и нейролигин 2.[17] В клетках гефирин образует олигомеры не менее трех субъединиц. Несколько варианты стыковки были описаны, которые предотвращают эту олигомеризацию, не влияя на сродство к рецепторам. Тем не менее они влияют на состав тормозных синапсов и даже могут играть роль при таких заболеваниях, как эпилепсия.[18]

Белок гефирин также необходим для вставки молибден в молибдоптерин.[19]

Как упоминалось выше, гефирин также катализирует две конечные стадии биосинтеза Moco. На предпоследнем этапе N-концевой домен G аденилирует апо-форму молибдоптерина с образованием промежуточного аденилированного молибдоптерина. На терминальной стадии C-концевой E домен катализирует деаденилирование, а также механизм встраивания металла.

Клиническое значение

Люди с височная эпилепсия были обнаружены аномально низкие уровни гефирина в височных долях.[20] В моделях на животных полное отсутствие гефирина приводит к ригидности мышц и смерти сразу после рождения. Скованность в мышцах также является признаком пугающая болезнь, что может быть вызвано мутацией в гене гефирина. А если у человека вырабатываются аутоантитела против гефирина, это может даже привести к синдром скованного человека.[18]

Инь-янь последовательности

Последовательности ДНК Инь-Ян, охватывающие человека гефирин ген. Гаплотипы инь-ян возникают, когда участок ДНК эволюционирует, чтобы представить две расходящиеся формы. На этом изображении показаны состояния ~ 1000 маркеров в области генома с центром на гефирине для 934 человек в восьми глобальных популяциях. Люди несут пары хромосом, поэтому каждый человек обладает двумя копиями хромосом. гефирин ген. Темно-синие и красные горизонтальные линии в области инь-ян представляют индивидов, несущих два гаплотипа инь и два гаплотипа ян соответственно, а голубым цветом представлены индивиды, несущие гаплотипы как инь, так и ян.

В какой-то момент истории человечества существовала последовательность ДНК, охватывающая гефирин этот раскол и пошел по двум расходящимся эволюционным путям.[10] Эти типы расщеплений могут возникать, когда две популяции становятся изолированными друг от друга или когда хромосомная область не испытывает рекомбинация События. Каждая из двух последовательностей, отделяющихся от предковой, приобрела более сотни мутаций, которые впоследствии стали обычным явлением. Это произошло за относительно короткое время в эволюционном масштабе, поскольку сотни мутаций были зафиксированы в различных последовательностях «инь» и «янь» до миграции человека в Азию. Сообщалось, что в настоящее время азиаты несут почти равное количество последовательностей инь и ян, а глобальные популяции, представляющие все основные предки человека, обладают последовательностями как инь, так и ян.[10] Существование этого массивного паттерна инь-ян предполагает, что два совершенно разных эволюционных пути быстро развивались в течение истории человечества, по-видимому, достигая общей цели усиления регуляции гефирин.

Взаимодействия

GPHN было показано взаимодействовать с Млекопитающие-мишени рапамицина[6] и ARHGEF9.[16]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000171723 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000047454 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Приор П., Шмитт Б., Греннингло Г., Прибилла И., Мультхауп Г., Бейройтер К., Маулет И., Вернер П., Лангош Д., Кирш Дж. (Июль 1992 г.). «Первичная структура и альтернативные варианты сплайсинга гефирина, предполагаемого линкерного белка рецептора глицина-тубулина». Нейрон. 8 (6): 1161–70. Дои:10.1016/0896-6273(92)90136-2. PMID  1319186.
  6. ^ а б Sabatini DM, Barrow RK, Blackshaw S, Burnett PE, Lai MM, Field ME, Bahr BA, Kirsch J, Betz H, Snyder SH (июнь 1999 г.). «Взаимодействие RAFT1 с гефирином, необходимое для передачи сигналов, чувствительных к рапамицину». Наука. 284 (5417): 1161–4. Дои:10.1126 / science.284.5417.1161. PMID  10325225.
  7. ^ Фритчи Дж. М., Харви Р. Дж., Шварц Г. (май 2008 г.). «Гефирин: где мы стоим, куда идем?». Тенденции Neurosci. 31 (5): 257–64. Дои:10.1016 / j.tins.2008.02.006. PMID  18403029.
  8. ^ а б "Entrez Gene: GPHN гефирин".
  9. ^ а б Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Ван Ф., Сент-Луис М., Карбонетто С., Уайзман П.В., Рибейро-да-Силва А., Де Конинк Ю. (июнь 2014 г.). «Кластеры гефирина отсутствуют в первичных афферентных окончаниях малого диаметра, несмотря на присутствие ГАМК.А Рецепторы ». J. Neurosci. 34 (24): 8300–17. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0159-14.2014. ЧВК  6608243. PMID  24920633.
  10. ^ а б c Климер С., Темплтон АР, Чжан В. (2015). «Человеческий гефирин заключен в гигантские функциональные некодирующие последовательности инь-янь». Nature Communications. 6: 6534. Дои:10.1038 / ncomms7534. ЧВК  4380243. PMID  25813846. Сложить резюмеScienceDaily.
  11. ^ Сандер Б., Триа Г., Шкуматов А.В., Ким Е.Ю., Гроссманн Дж. Г., Тессмер И., Свергун Д. И., Шинделин Х. (октябрь 2013 г.). «Структурная характеристика гефирина с помощью АСМ и МУРР показывает смесь компактного и протяженного состояний». Acta Crystallographica Раздел D. 69 (Pt 10): 2050–60. Дои:10.1107 / S0907444913018714. PMID  24100323.
  12. ^ Giesemann T, Schwarz G, Nawrotzki R, Berhörster K, Rothkegel M, Schlüter K, Schrader N, Schindelin H, Mendel RR, Kirsch J, Jockusch BM (сентябрь 2003 г.). «Формирование комплекса между постсинаптическим каркасным белком гефирином, профилином и Mena: возможная связь с системой микрофиламентов». J. Neurosci. 23 (23): 8330–9. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.23-23-08330.2003. ЧВК  6740687. PMID  12967995.
  13. ^ Эренспергер М.В., Ханус С., Ванье С., Триллер А., Дахан М. (май 2007 г.). «Множественные состояния ассоциации между рецепторами глицина и гефирином, идентифицированные с помощью анализа SPT». Биофиз. J. 92 (10): 3706–18. Дои:10.1529 / biophysj.106.095596. ЧВК  1853151. PMID  17293395.
  14. ^ Марич Х.М., Мукерджи Дж., Треттер В., Мосс С.Дж., Шинделин Х. (декабрь 2011 г.). «Опосредованная гефирином γ-аминомасляная кислота типа А и кластеризация рецепторов глицина основаны на общем сайте связывания». J. Biol. Chem. 286 (49): 42105–14. Дои:10.1074 / jbc.M111.303412. ЧВК  3234978. PMID  22006921.
  15. ^ Тириет, Марк (2013). Медиаторы внутриклеточной сигнализации в системах кровообращения и вентиляции. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer New York. п. 605. ISBN  978-1-4614-4370-4.
  16. ^ а б Кинс С., Бец Х, Кирш Дж (январь 2000 г.). «Коллибистин, недавно идентифицированный специфический для мозга GEF, вызывает субмембранную кластеризацию гефирина». Nat. Неврологи. 3 (1): 22–9. Дои:10.1038/71096. PMID  10607391.
  17. ^ Пулопулос А., Арамуни Г., Мейер Дж., Сойкан Т., Хун М., Пападопулос Т., Чжан М., Паарманн И., Фукс К., Харви К., Джедлика П., Шварзахер С.В., Бец Х., Харви Р.Дж., Брозе Н., Чжан В., Вароко Ф. (Сентябрь 2009 г.). «Нейролигин 2 управляет постсинаптической сборкой в ​​перисоматических тормозных синапсах посредством гефирина и коллибистина». Нейрон. 63 (5): 628–42. Дои:10.1016 / j.neuron.2009.08.023. PMID  19755106.
  18. ^ а б Треттер В., Мукерджи Дж., Марик Х.М., Шинделин Х., Сигарт В., Мосс С.Дж. (2012). «Гефирин, загадочный организатор ГАМКергических синапсов». Front Cell Neurosci. 6: 23. Дои:10.3389 / fncel.2012.00023. ЧВК  3351755. PMID  22615685.
  19. ^ Рейсс Дж., Джонсон Дж. Л. (июнь 2003 г.). «Мутации в генах биосинтеза молибденового кофактора MOCS1, MOCS2 и GEPH». Гм. Мутат. 21 (6): 569–76. Дои:10.1002 / humu.10223. PMID  12754701.
  20. ^ Фанг М., Шен Л., Инь Х, Пань Ю. М., Ван Л., Чен Д., Си Цз.и., Сяо З., Ван XF, Чжоу С.Н. (октябрь 2011 г.). «Подавление гефирина в нейронах височной эпилепсии у людей и крысиной модели». Синапс. 65 (10): 1006–14. Дои:10.1002 / син.20928. PMID  21404332.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка