Менингеальные лимфатические сосуды - Meningeal lymphatic vessels

Менингеальные лимфатические сосуды проходят параллельно дуральные венозные синусы.

В менингеальные лимфатические сосуды (или же менингеальные лимфатические сосуды) представляют собой сеть обычных лимфатические сосуды расположен параллельно дуральные венозные синусы и средние менингеальные артерии млекопитающих Центральная нервная система (ЦНС). В составе лимфатическая система, менингеальные лимфатические сосуды отвечают за дренаж иммунные клетки, небольшие молекулы и избыток жидкости из ЦНС в глубокие шейные лимфатические узлы.[1][2] Спинномозговая жидкость, и тканевая жидкость обмениваются и дренируются менингеальными лимфатическими сосудами.[3]

Хотя исторически считалось, что как мозг и мозговые оболочки были лишены лимфатической сосудистой сети, недавние исследования Антуана Луво и Джонатан Кипнис на Университет Вирджинии, представленный в октябре 2014 г., Алексантери Аспелунд и Кари Алитало на Университет Хельсинки представленный в декабре 2014 г., идентифицировал и описал базовую биологию менингеальных лимфатических сосудов с использованием комбинации гистологический, живое изображение, и генетический инструменты.[1][2] В целом считается, что их работа расширяет возможности датского нейробиолога. Майкен Недергаард в определении пути, соединяющего глимфатическая система в менингеальный отсек.

Роль менингеальных лимфатических сосудов в неврологических заболеваниях еще предстоит изучить. Предполагается, что они могут способствовать развитию аутоиммунных и воспалительных заболеваний ЦНС из-за их роли в соединении невосприимчивый и нервный системы.

Фон

В периферических органах, лимфатические сосуды несут ответственность за проведение лимфа между разными частями тела. В целом лимфодренаж важен для поддержания жидкости. гомеостаз а также предоставление средств иммунным клеткам для движения в дренаж лимфатический узел от других частей тела, что позволяет осуществлять иммунный надзор за тканями организма.

Первое упоминание о менингеальных лимфатических сосудах можно отнести к Паоло Масканьи, чьи анатомические работы в конце восемнадцатого века предполагали их присутствие; однако эта работа не получила особого внимания или признания.[4][5] В 1953 году итальянский ученый Лекко идентифицировал предполагаемые лимфатические сосуды в вскрытие человеческая дура. Дальнейшие исследования в 1960-х годах описали существование менингеальных лимфатических сосудов. [6], но эти результаты не были приняты полями из-за их ограниченной методологии.[7]

До открытия истинных менингеальных лимфатических сосудов обычно считалось, что ЦНС млекопитающих не содержит лимфатической системы, и поэтому полагались на альтернативные пути удаления отходов, такие как глимфатическая система,[8] а спинномозговая жидкость (CSF) дренажный путь под решетчатая пластина и в лимфатические сосуды слизистая оболочка носа,[9] и арахноидальные грануляции чтобы очистить себя от лишнего белка, жидкости и продуктов метаболизма. Более того, предполагаемое отсутствие лимфатических сосудов ЦНС было важной опорой давней догмы о том, что ЦНС является неприкосновенный ткань, доступ к которой иммунным клеткам сильно ограничен в нормальных физиологических условиях.

Открытие

Хотя в нескольких исследованиях предполагалось существование лимфатических сосудов в твердой мозговой оболочке, наличие менингеальной лимфатической системы было признано в 2015 году, когда два независимых исследования, опубликованные Louveau et al.[1] и Aspelund et al.[2] предоставили убедительные данные с использованием новых методов. Louveau et al. заметили необычное выравнивание иммунных клеток вдоль дурального синуса, используя технику полного крепления менингеальной оболочки. Лимфатический эндотелиальная клетка -специфические маркеры и электронная микроскопия, авторы обнаружили, что иммунные клетки не находились внутри кровеносных сосудов, а были организованы внутри лимфатических сосудов внутри мозговые оболочки, система мембран, которые окружают головной и спинной мозг.[1]

Aspelund et al. обнаружил, что в глазу другой иммунный орган, Канал Шлемма представляет собой лимфатический сосуд.[10] Поскольку канал Шлемма ранее считался венозным синусом, авторы впоследствии выдвинули гипотезу, что аналогичные сосуды также могут быть обнаружены в мозге из-за его такого же иммунного статуса.[2]. Однако в недавнем исследовании сообщалось об отсутствии лимфатических сосудов в твердой мозговой оболочке спинного мозга крысы, несмотря на наличие большого количества клеток LYVE1 +. [11].

В интервью с Ира Флатов на NPR Пятница науки Кипнис охарактеризовал менингеальные лимфатические сосуды как «хорошо спрятанные», когда его спросили, как, в отличие от остальной лимфатической системы, они остались незамеченными в 21 веке.[12] Пока многие ученые изучают мозг паренхима собственно, как объяснил Кипнис, его лаборатория относительно уникальна в изучении мозговых оболочек:

Мы находимся в числе немногих лабораторий, интересующихся этой уникальной областью мозга: оболочками мозга - так называемыми «мозговыми оболочками». Мы изучаем эту область уже несколько лет, - сказал Кипнис. - Мне повезло, что в моей лаборатории был феноменальный научный сотрудник, доктор Антуан Луво, который разработал уникальную технику установки всего этого покрытия. в целом-крепление. Думаю, именно это позволило нам найти эти суда.[12]

Визуализация

Пример менингеального целого носителя, взятого у взрослой мыши.[13] Размещение моноблока на предметном стекле позволяет провести гистологический анализ всей твердой мозговой оболочки, включая верхние сагиттальные и поперечные синусы.

Чтобы визуализировать твёрдая мозговая оболочка с помощью иммуногистохимия, dura сначала должна быть фиксированный внутри тюбетейки. Его получают путем разрезания вокруг основания черепа (ниже постимпанического крючка) и удаления нижней части черепа и головного мозга. После фиксации твердую мозговую оболочку можно отделить от черепной коробки как единый кусок ткани, который можно использовать для гистологического анализа.[13]

У трансгенных мышей, содержащих Prox1-GFP или же Vegfr3-LacZ репортерных генов, лимфатические сосуды можно визуализировать с помощью флуоресцентной микроскопии или после окрашивания X-gal соответственно.[2]

Также можно визуализировать менингеальные лимфатические сосуды. неинвазивно к МРТ, с помощью Контрастные вещества для МРТ такие как гадобутрол и гадофосвесет, чтобы выявить наличие сосудов вблизи твердой мозговой оболочки.[14]

Биология

Анатомия и путь дренирования

Менингеальная лимфатическая система состоит из сети сосудов, расположенных вдоль дурального синуса в твердой мозговой оболочке, которые экспрессируют маркер лимфатических эндотелиальных клеток. белки, включая PROX1, LYVE1, и PDPN. Сосуды проходят по длине как верхних сагиттальных, так и поперечных синусов и напрямую соединяются с глубокими шейными лимфатическими узлами.[1] Эти менингеальные лимфатические сосуды дренируют и выходят из черепа по дуральным венозным синусам и менингеальные артерии. Менингеальные лимфатические сосуды также выходят из черепа рядом с черепные нервы и через решетчатая пластина. Молекулярное профилирование показывает, что сосуды являются обычными лимфатическими сосудами: они экспрессируют высокие уровни PROX1, LYVE1, PDPN и VEGFR3, но низкие уровни PECAM1. Менингеальные лимфатические сосуды поглощают спинномозговая жидкость и стекать в глубокие шейные лимфатические узлы.[2]

Несколько уникальных признаков отличают менингеальные лимфатические сосуды от лимфатических сосудов периферических органов. По сравнению с периферическими лимфатическими сосудами менингеальная лимфатическая сеть значительно менее сложна, с гораздо меньшим покрытием ткани и лимфатическим разветвлением. Кроме того, менингеальные лимфатические сосуды, как правило, меньше, чем периферийные, и демонстрируют структурную однородность вдоль дуральных синусов, оставаясь более тонкими и в основном неразветвленными вдоль верхнего сагиттального синуса, в то же время увеличиваясь и разветвляясь вдоль поперечных синусов.[1] Менингеальные лимфатические сосуды также уникальны тем, что в них мало клапанов, которые предотвращают обратный ток лимфы. В то время как сосуды в верхних частях черепа в основном лишены клапанов, более крупные лимфатические сосуды базальных частей содержат только отдельные клапаны.[2]

Разработка

Развитие дуральной лимфатической системы требует проявления фактор роста эндотелия сосудов C (VEGFC) и его рецептор, VEGFR3 (который является основным сигнальным путем для лимфатического роста).[15] Менингеальные лимфатические сосуды увеличиваются в диаметре при воздействии рекомбинантного VEGFC[1] и полностью не развиваются, когда VEGFC и VEGFD передача сигналов подавляется во время эмбриогенеза,[2] это указывает на то, что менингеальные лимфатические сосуды имеют общие характеристики развития с периферическими лимфатическими сосудами. В дополнение к его роли в развитии лимфатических сосудов твердой мозговой оболочки, передача сигналов VEGFR3 необходима для поддержания лимфатических сосудов в мозговых оболочках взрослых.[15] Механические силы и напряжение сдвига, создаваемые током лимфы, также необходимы на более поздних стадиях формирования и созревания менингеальных лимфатических сосудов.[16]

Физиологические функции

Конфокальная микрофотография менингеальных лимфатических сосудов и иммунных клеток. Показаны LYVE1 (зеленый), CD3e (красный) и DAPI (синий).

Подобно периферическим лимфатическим сосудам, менингеальные лимфатические сосуды служат как дренажу тканей, так и функции лимфатической системы по перемещению иммунных клеток. Мультифотонный Эксперименты по визуализации в реальном времени, проведенные на анестезированных мышах, продемонстрировали, что лимфатические сосуды менингеальной оболочки способны отводить флуоресцентные красители, введенные интрацистерально в спинномозговую жидкость, что указывает на то, что лимфатические сосуды менингеальной оболочки способны отводить жидкость из окружающей среды. Гистологический анализ показал, что менингеальные лимфатические узлы в основном содержат Т-клетки, В-клетки, и MHC класс II -выражающий миелоидный клетки, демонстрируя, что менингеальные лимфатические сосуды способны нести иммунные клетки.[1]

Кроме того, отслеживание оттока соединений, вводимых в паренхиму мозга, показало, что менингеальные лимфатические сосуды функционируют ниже по течению от глимфатической системы. Генно-инженерные мыши, у которых отсутствуют менингеальные лимфатические сосуды, продемонстрировали ослабленный клиренс макромолекул из мозга. Поступление индикаторов из мозга в глубокие шейные лимфатические узлы было полностью прекращено. Однако давление межклеточной жидкости мозга и содержание воды не изменились. Эти данные предполагают, что менингеальные лимфатические сосуды важны для выведения макромолекул из паренхимы мозга, но в физиологических условиях мозг может компенсировать клиренс растворенных веществ.[2]

Роль в болезни

Роль, которую менингеальные лимфатические сосуды играют в заболеваниях нервной системы, является областью активных исследований, особенно в отношении неврологических расстройств, в которых иммунитет играет основную роль, таких как рассеянный склероз, Болезнь Альцгеймера (ОБЪЯВЛЕНИЕ), боковой амиотрофический склероз, Синдром Хеннекама, и Синдром Прадера-Вилли. Нарушение очистки отходов ХОЯТ связано с ускоренным накоплением токсичных веществ. амилоид бета, основной компонент амилоидные бляшки в рекламе.[7]

Значимость

Статья Джонатана Кипниса и его научного сотрудника Антуана Луво была опубликована в 2015 году, а к 2017 году ее цитировали более 1200 раз.[1]

Открытие менингеальных лимфатических сосудов привлекло внимание из многих источников и рекламировалось как научный прорыв в таких списках, как Scientific American's «10 лучших научных статей 2015 года», Научный журнал's «Прорыв года», «Восемь увлекательных фактов, которые мы узнали о разуме в 2015 году» Huffington Post и Национальные институты здоровья Обзор по итогам года, сделанный режиссером Фрэнсисом Коллинзом.[17][18] В 2017 г. Business Insider подчеркнул, что это самое большое открытие, когда-либо сделанное в Вирджинии.[19] В 2019 году историю лимфатической системы головного мозга рассказал Стефано Сандроне и др. в Природа Медицина.[5]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я Антуан Луво, Игорь Смирнов, Тимоти Дж. Киз, Джейкоб Д. Эклс, Шерин Дж. Рухани, Дж. Дэвид Песке, Ноэль К. Дереки, Дэвид Касл, Джеймс В. Манделл, Кевин С. Ли, Тэджи Х. Харрис, Джонатан Кипнис. (2015). «Структурно-функциональные особенности лимфатических сосудов центральной нервной системы». Природа. 523 (7560): 337–41. Bibcode:2015Натура.523..337L. Дои:10.1038 / природа14432. ЧВК  4506234. PMID  26030524.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  2. ^ а б c d е ж грамм час я Алексантери Аспелунд, Салли Антила, Стивен Т. Пру, Тине Вероника Карлсен, Синем Караман, Майкл Детмар, Хельге Уиг, Кари Алитало. (2015). «Дуральная лимфатическая сосудистая система, отводящая межклеточную жидкость мозга и макромолекулы». Журнал экспериментальной медицины. 212 (7): 991–9. Дои:10.1084 / jem.20142290. ЧВК  4493418. PMID  26077718.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  3. ^ Dupont, G; и другие. (Январь 2019). «Наше текущее понимание лимфатических сосудов головного и спинного мозга». Клиническая анатомия (Нью-Йорк, Нью-Йорк). 32 (1): 117–121. Дои:10.1002 / ок. 23308. PMID  30362622.
  4. ^ Морено-Самбрано, Д; Сантана, D; Авила, Д; Сантибаньес, Росио (9 апреля 2018 г.). «Лимфатические сосуды центральной нервной системы: первые забытые описания. (S39.003)». Неврология. 90 (15).
  5. ^ а б Sandrone, S; Морено-Самбрано, Д; Кипнис, Дж; ван Гийн, Дж (апрель 2019 г.). «(Отсроченная) история лимфатической системы мозга». Природа Медицина. 25 (4): 538–540. Дои:10.1038 / s41591-019-0417-3. PMID  30948855.
  6. ^ Földi, M .; Геллерт, А .; Козьма, М .; Поберай, М .; Zoltán, O.T .; Чанда, Э. (1966). «Новый вклад в анатомические связи мозга и лимфатической системы». Acta Anatomica. 64 (4): 498–505. Дои:10.1159/000142849. ISSN  0001-5180. PMID  5957959.
  7. ^ а б Да Мескита С., Фу З., Кипнис Дж. (2018). «Менингеальная лимфатическая система: новый игрок в нейрофизиологии» (PDF). Нейрон. 100 (2): 375–388. Дои:10.1016 / j.neuron.2018.09.022. ЧВК  6268162. PMID  30359603.
  8. ^ Илифф Дж. Дж., Ван М., Ляо Й., Плогг Б. А., Пенг В., Гундерсен Г. А., Бенвенист Х., Вейтс Г. Е., Дин Р., Голдман С. А., Нагельхус Е. А., Недергаард М. (2012). «Параваскулярный путь способствует прохождению спинномозговой жидкости через паренхиму головного мозга и выведению интерстициальных растворенных веществ, включая амилоид β». Sci Trans Med. 4 (147): 147ra111. Дои:10.1126 / scitranslmed.3003748. ЧВК  3551275. PMID  22896675.
  9. ^ Cserr HF, Harling-Berg CJ, Knopf PM (1992). «Дренаж внеклеточной жидкости мозга в кровь и глубокую шейную лимфу и его иммунологическое значение». Brain Pathol. 2 (4): 269–76. Дои:10.1111 / j.1750-3639.1992.tb00703.x. PMID  1341962.
  10. ^ Алексантери Аспелунд, Туомас Таммела, Салли Антила, Харри Нурми, Вели-Матти Леппянен, Джорджия Заркада, Лукас Станчук, Матиас Франсуа, Тайя Мякинен, Пипса Сахаринен, Илкка Иммонен, Кари Алитало. (2014). «Канал Шлемма является лимфатическим сосудом, чувствительным к VEGF-C / VEGFR-3». Журнал клинических исследований. 124 (9): 3975–86. Дои:10.1172 / JCI75395. ЧВК  4153703. PMID  25061878.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  11. ^ Брезовакова, Вероника; Джадхав, Сантош (10 февраля 2020 г.). «Идентификация Lyve-1 положительных макрофагов как резидентных клеток в мозговых оболочках крыс». Журнал сравнительной неврологии. Дои:10.1002 / cne.24870. PMID  32003471.
  12. ^ а б Лим, Алекса (5 июня 2015 г.). «Потенциальное« недостающее звено »между мозгом и иммунной системой». Национальное общественное радио. Получено 24 июн 2015.
  13. ^ а б Антуан Луво, Джонатан Кипнис. (2015). «Вскрытие и иммуноокрашивание цельных мозговых оболочек мыши». Обмен протоколами. Дои:10.1038 / protex.2015.047.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  14. ^ Absinta M, Ha SK, Nair G, Sati P, Luciano NJ, Palisoc M и др. (2017). «В мозговых оболочках приматов человека и нечеловека есть лимфатические сосуды, которые можно неинвазивно визуализировать с помощью МРТ». eLife. 6. Дои:10.7554 / eLife.29738. ЧВК  5626482. PMID  28971799.
  15. ^ а б Антила, Салли; Караман, Синем; Нурми, Харри; Айраваара, Микко; Voutilainen, Merja H; Мативет, Томас; Чилов Дмитрий; Ли, Жилин; Коппинен, Тапани; Пак, Джун-Хи; Фанг, Шентонг (04.12.2017). «Развитие и пластика менингеальных лимфатических сосудов». Журнал экспериментальной медицины. 214 (12): 3645–3667. Дои:10.1084 / jem.20170391. ISSN  1540-9538. ЧВК  5716035. PMID  29141865.
  16. ^ Балинт, Ласло; Очкай, Жомбор; Деак, Балинт Андраш; Аради, Петра; Якус, Золтан (14 января 2020 г.). «Лимфоток вызывает постнатальное формирование зрелых и функциональных менингеальных лимфатических сосудов». Границы иммунологии. 10: 3043. Дои:10.3389 / fimmu.2019.03043. ISSN  1664-3224. ЧВК  6970982. PMID  31993056.
  17. ^ "NIH, Scientific American, наука приветствуют открытие мозга UVA". Получено 22 декабря 2016.
  18. ^ «Освещение наших открытий в СМИ». Получено 22 декабря 2016.
  19. ^ «Крупнейшие научные открытия в каждом штате». 2017-06-28.