Ингибитор активатора плазминогена-1 - Plasminogen activator inhibitor-1

SERPINE1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1A7C, 1B3K, 1C5G, 1DB2, 1DVM, 1DVN, 1LJ5, 1OC0, 3CVM, 3EOX, 3ПБ1, 3 квартал 2002 года, 3 квартал 2003 г., 3R4L, 3UT3, 4AQH, 4G8O, 4G8R, 4IC0, 9PAI, 5BRR, %% s1C5G
Идентификаторы
Псевдонимы	SERPINE1, PAI, PAI-1, PAI1, PLANH1, член семейства E serpin 1
Внешние идентификаторы	OMIM: 173360 MGI: 97608 ГомолоГен: 68070 Генные карты: SERPINE1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 7 (человек)[1] Группа 7q22.1 Начинать 101,127,104 бп[1] Конец 101,139,247 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 5 (мышь)[2] Группа 5 | 5 G2 Начинать 137,061,504 бп[2] Конец 137,072,268 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • активность ингибитора пептидазы • связывание протеазы • GO: 0001948 связывание с белками • рецепторное связывание • активность ингибитора эндопептидазы серинового типа Сотовый компонент • внеклеточный матрикс • клеточная мембрана • внеклеточная экзосома • просвет альфа-гранул тромбоцитов • внеклеточная область • внеклеточный • коллагенсодержащий внеклеточный матрикс Биологический процесс • отрицательная регуляция процесса апоптоза эндотелиальных клеток • положительная регуляция рецепторно-опосредованного эндоцитоза • отрицательная регуляция активности пептидазы • отрицательная регуляция фибринолиза • положительная регуляция воспалительного ответа • отрицательная регуляция активации плазминогена • фибринолиз • отрицательная регуляция адгезии гладкомышечных клеток к матрице • отрицательная регуляция свертывания крови • отрицательная регуляция заживления сосудистых ран • регуляция рецепторной активности • отрицательная регуляция миграции клеток гладких мышц • положительная регуляция хемотаксиса моноцитов • дегрануляция тромбоцитов • организация внеклеточного матрикса • положительная регуляция ангиогенеза • отрицательное регулирование миграции клеток • хронологическое старение клеток • положительная регуляция свертывания крови • защитный ответ на грамотрицательные бактерии • отрицательная регуляция внешнего апоптотического сигнального пути через рецепторы домена смерти • циркадный ритм • ангиогенез • положительная регуляция продукции интерлейкина-8 • отрицательная регуляция заживления ран • клеточный ответ на липополисахарид • отрицательная регуляция клеточной адгезии, опосредованная интегрином • отрицательная регуляция активности эндопептидазы • положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • положительное регулирование выработки лейкотриенов, участвующих в воспалительной реакции • репликативное старение • дентиногенез • положительная регуляция дифференцировки одонтобластов Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	5054	18787
Ансамбль	ENSG00000106366	ENSMUSG00000037411
UniProt	P05121	P22777
RefSeq (мРНК)	NM_001165413 NM_000602	NM_008871
RefSeq (белок)	NP_000593 NP_000593.1	NP_032897
Расположение (UCSC)	Chr 7: 101.13 - 101.14 Мб	Chr 5: 137.06 - 137.07 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), также известный как ингибитор активатора эндотелиального плазминогена или же серпин Е1 это белок что у людей кодируется SERPINE1 ген. Повышенный PAI-1 является фактором риска тромбоз и атеросклероз^[5]

PAI-1 - ингибитор сериновой протеазы (серпин ), который действует как главный ингибитор тканевый активатор плазминогена (tPA) и урокиназа (uPA) активаторы плазминоген и поэтому фибринолиз (физиологический распад сгустки крови ). Это ингибитор сериновой протеазы (серпиновый) белок (SERPINE1).

Другой PAI, ингибитор активатора плазминогена-2 (PAI-2) секретируется плацента и присутствуют только в значительных количествах во время беременность. Кроме того, протеаза нексин действует как ингибитор tPA и урокиназы. Однако PAI-1 является основным ингибитором активаторов плазминогена.

Генетика

ПАИ-1 ген является SERPINE1, расположен на хромосома 7 (7q21.3-q22). Есть общий полиморфизм известный как 4G / 5G в промоутерском регионе. Аллель 5G немного менее транскрипционно активен, чем 4G.

Функция

Основная функция PAI-1 заключается в подавлении активатор плазминогена урокиназы (uPA), фермент, ответственный за расщепление плазминоген формировать плазмин. Плазмин опосредует деградацию внеклеточного матрикса либо сам по себе, либо в сочетании с матриксными металлопротеиназами. В этом сценарии PAI-1 ингибирует uPA через связывание с активным сайтом, предотвращая образование плазмина. Дополнительное ингибирование опосредуется связыванием PAI-1 с рецепторным комплексом uPA / uPA, что приводит к деградации последнего.^[6] Таким образом, можно сказать, что PAI ингибирует сериновые протеазы tPA и uPA / урокиназа, и, следовательно, является ингибитором фибринолиз, физиологический процесс, разрушающий тромбы. Кроме того, PAI-1 подавляет активность матриксных металлопротеиназ, которые играют решающую роль в инвазии злокачественных клеток через базальная пластинка.

PAI-1 в основном производится эндотелий (подкладка клеток кровеносный сосуд ), но также секретируется другими типами тканей, такими как жировая ткань.

Фибринолиз (упрощенно). Синие стрелки обозначают стимуляцию, а красные стрелки - ингибирование.

Роль в болезни

Сообщалось о врожденном дефиците PAI-1; поскольку фибринолиз не подавляется в достаточной степени, это приводит к геморрагический диатез (склонность к кровотечениям).

PAI-1 присутствует в повышенных количествах при различных болезненных состояниях (например, при ряде форм рак ), а также в ожирение и метаболический синдром. Это было связано с увеличением числа случаев тромбоз у пациентов с этими состояниями.

При воспалительных состояниях, при которых фибрин депонируется в тканях, PAI-1, по-видимому, играет значительную роль в прогрессировании фиброз (патологическое образование соединительная ткань ). Предположительно, более низкие уровни PAI приведут к меньшему подавлению фибринолиза и, наоборот, к более быстрой деградации фибрина.

Ангиотензин II увеличивает синтез ингибитора активатора плазминогена-1, поэтому он ускоряет развитие атеросклероз.

Фармакология

• Типлакстинин (PAI-039) представляет собой низкомолекулярный ингибитор, который изучается для использования в ослаблении реконструкция кровеносных сосудов, в результате артериальная гипертензия и активация ренин-ангиотензиновая система.^[7]
• Аннонацинон является естественным ингибитором PAI-1, обнаруженным в растениях Annonaceae семья.^[8]

Взаимодействия

Ингибитор-1 активатора плазминогена взаимодействовать с ORM1.^[9]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000106366 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037411 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Vaughan DE (август 2005 г.). «ПАИ-1 и атеротромбоз». Журнал тромбоза и гемостаза. 3 (8): 1879–83. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2005.01420.x. PMID  16102055. S2CID  6651339.
6. Картер Джей Си, Черч ФК (2009). «Ожирение и рак груди: роль рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибитора активатора плазминогена-1». PPAR исследования. 2009: 345320. Дои:10.1155/2009/345320. ЧВК  2723729. PMID  19672469.
7. Elokdah H, Abou-Gharbia M, Hennan JK, McFarlane G, Mugford CP, Krishnamurthy G, Crandall DL (июль 2004 г.). «Типлакстинин, новый эффективный при пероральном применении ингибитор ингибитора-1 активатора плазминогена: разработка, синтез и доклиническая характеристика». Журнал медицинской химии. 47 (14): 3491–4. CiteSeerX  10.1.1.661.4972. Дои:10.1021 / jm049766q. PMID  15214776.
8. Pautus S, Alami M, Adam F, Bernadat G, Lawrence DA, De Carvalho A, Ferry G, Rupin A, Hamze A, Champy P, Bonneau N, Gloanec P, Peglion JL, Brion JD, Bianchini EP, Borgel D (2016 ). «Характеристика Annonaceous acetogenin, аннонацинон, натуральный продукт ингибитора активатора плазминогена ингибитора-1». Научные отчеты. 6: 36462. Дои:10.1038 / srep36462. ЧВК  5120274. PMID  27876785.
9. Boncela J, Papiewska I, Fijalkowska I, Walkowiak B, Cierniewski CS (сентябрь 2001 г.). «Белок острой фазы альфа-1-кислотный гликопротеин взаимодействует с ингибитором активатора плазминогена типа 1 и стабилизирует его ингибирующую активность». Журнал биологической химии. 276 (38): 35305–11. Дои:10.1074 / jbc.M104028200. PMID  11418606.

дальнейшее чтение

• Мимуро Дж (май 1991 г.). «[Ингибитор активатора плазминогена типа 1: его роль в биологических реакциях]». [Ринсё Кецуэки] Японский журнал клинической гематологии. 32 (5): 487–9. PMID  1870265.
• Биндер Б.Р., Крист Г., Грубер Ф., Грубич Н., Хуфнагл П., Кребс М., Михали Дж., Прагер Г.В. (апрель 2002 г.). «Ингибитор активатора плазминогена 1: физиологические и патофизиологические роли». Новости физиологических наук. 17: 56–61. PMID  11909993.
• Эдди А.А. (август 2002 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1 и почки». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 283 (2): F209–20. Дои:10.1152 / айпренал.00032.2002. PMID  12110504.
• Ван Дж, Ли Дж, Лю Цюй (август 2005 г.). «Связь между активацией тромбоцитов и фибринолизом у пациентов с острым инсультом». Neurosci. Латыш. 384 (3): 305–9. Дои:10.1016 / j.neulet.2005.04.090. PMID  15916851. S2CID  22979258.
• Шрок Ф, Арройо де Прада Н, Сперл С, Шмитт М, Виктор М (2003). «Взаимодействие ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI-1) с витронектином (Vn): картирование сайтов связывания на PAI-1 и Vn». Биологическая химия. 383 (7–8): 1143–9. Дои:10.1515 / BC.2002.125. PMID  12437099. S2CID  37813055.
• Гилс А., Деклерк П.Дж. (март 2004 г.). «Структурная основа патофизиологического значения PAI-I при сердечно-сосудистых заболеваниях и разработка потенциальных ингибиторов PAI-I». Тромбоз и гемостаз. 91 (3): 425–37. Дои:10.1160 / TH03-12-0764. PMID  14983217.
• Durand MK, Bødker JS, Christensen A., Dupont DM, Hansen M, Jensen JK, Kjelgaard S, Mathiasen L, Pedersen KE, Skeldal S, Wind T., Andreasen PA (март 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-I и рост опухоли, инвазия и метастазирование». Тромбоз и гемостаз. 91 (3): 438–49. Дои:10.1160 / TH03-12-0784. PMID  14983218.
• Харбек Н., Кейтс Р.Э., Гаугер К., Виллемс А., Кихле М., Магдолен В., Шмитт М. (март 2004 г.). «Активатор плазминогена урокиназного типа (uPA) и его ингибитор PAI-I: новые опухолевые факторы с высоким прогностическим и прогностическим действием при раке груди». Тромбоз и гемостаз. 91 (3): 450–6. Дои:10.1160 / TH03-12-0798. PMID  14983219.
• Хертиг А., Рондо Е. (январь 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 1: две стороны одной медали». Текущее мнение в нефрологии и гипертонии. 13 (1): 39–44. Дои:10.1097/00041552-200401000-00006. PMID  15090858. S2CID  30785986.
• Хукстра Т., Гелейнсе Дж. М., Схоутен Э. Г., Клуфт С. (май 2004 г.). «Ингибитор активатора плазминогена типа 1: его детерминанты в плазме и связь с сердечно-сосудистым риском». Тромбоз и гемостаз. 91 (5): 861–72. Дои:10.1160 / TH03-08-0546. PMID  15116245.
• Lijnen HR (январь 2005 г.). «Плейотропные функции ингибитора активатора плазминогена-1». Журнал тромбоза и гемостаза. 3 (1): 35–45. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2004.00827.x. PMID  15634264. S2CID  37085650.
• Де Тэе Б., Смит Л. Х., Воган Д. Э. (апрель 2005 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1: общий знаменатель ожирения, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний». Текущее мнение в фармакологии. 5 (2): 149–54. Дои:10.1016 / j.coph.2005.01.007. PMID  15780823.
• Деллас С., Loskutoff DJ (апрель 2005 г.). «Исторический анализ PAI-1 от его открытия до его потенциальной роли в подвижности клеток и болезнях». Тромбоз и гемостаз. 93 (4): 631–40. Дои:10.1160 / TH05-01-0033. PMID  15841306.
• Кёнсген Д., Мустеа А., Лихтенеггер В., Сехули Дж. (Июнь 2005 г.). «[Роль PAI-1 в гинекологических злокачественных новообразованиях]». Zentralblatt für Gynäkologie. 127 (3): 125–31. Дои:10.1055 / с-2005-836407. PMID  15915389.
• Hermans PW, Hazelzet JA (ноябрь 2005 г.). «Полиморфизм гена типа 1 ингибитора активатора плазминогена и сепсис». Клинические инфекционные болезни. 41 Дополнение 7: S453–8. Дои:10.1086/431996. PMID  16237647.
• Alessi MC, Poggi M, Juhan-Vague I (июнь 2007 г.). «Ингибитор активатора плазминогена-1, жировая ткань и инсулинорезистентность». Текущее мнение в липидологии. 18 (3): 240–5. Дои:10.1097 / MOL.0b013e32814e6d29. PMID  17495595. S2CID  27667588.

внешняя ссылка

• В МЕРОПЫ онлайн-база данных пептидаз и их ингибиторов: I04.020
• Плазминоген + активатор + ингибитор + 1 в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P05121 (Ингибитор активатора плазминогена 1) на PDBe-KB.