TRG (ген) - TRG (gene)

TRG
Идентификаторы
ПсевдонимыTRG, TCRG, TRG @, гамма-локус Т-клеточного рецептора, гамма-локус Т-клеточного рецептора
Внешние идентификаторыГенные карты: TRG
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC)н / дн / д
PubMed поиск[1]н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Гамма-локус Т-клеточного рецептора это белок что у людей кодируется TRG ген, также известный как TCRG или TRG @.[2][3][4] Он вносит гамма (γ) цепь в больший белок TCR (Рецептор Т-клеток ).

Функция

Т-клетка рецепторы признать иностранный антигены которые были обработаны как небольшие пептиды и привязан к главный комплекс гистосовместимости (MHC) молекулы на поверхности антигенпрезентирующие клетки (APC) (БТР). Каждый рецептор Т-клеток представляет собой димер состоящий из одной альфа- и одной бета-цепи или одной дельта-цепи и одной гамма-цепи. В отдельной клетке рецептор Т-клетки места находятся переставил и выражается в следующем порядке: дельта, гамма, бета и альфа. Если и дельта-, и гамма-перестройки производят функциональные цепи, клетка экспрессирует дельта и гамма. Если нет, клетка перестраивает бета- и альфа-локусы. Эта область представляет собой зародышевую организацию гамма-локуса Т-клеточного рецептора. Гамма-локус включает сегменты V (переменная), J (соединение) и C (константа). Во время развития Т-клеток гамма-цепь синтезируется событием рекомбинации на уровне ДНК, соединяющим сегмент V с сегментом J; к сегменту C позже присоединяется сплайсинг на уровне РНК. Рекомбинация множества различных V-сегментов с несколькими J-сегментами обеспечивает широкий диапазон распознавания антигена. Дополнительное разнообразие достигается за счет функциональное разнообразие, в результате случайного добавления нуклеотидов терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза. Известно, что несколько V-сегментов гамма-локуса неспособны кодировать белок и считаются псевдогены. Соматическая перестройка гамма-локуса наблюдалась в Т-клетках, полученных от пациентов с Лейкоз Т-клеток и атаксия, телеангиэктазия.[4]

Структура

В клонах αβ Т-клеток эти цепи связаны дисульфидными связями и нековалентно связаны на клеточной поверхности Т-лимфоцитов. В то время как линия αβ широко изучена, линия γδ не была изучена из-за минимального количества определенных антигенов, необычных клеточных реакций на их среду обитания и, как следствие, проблемы идентификации и изучения этой популяции. in vivo. Рекомбинантная технология позволила идентифицировать ген гамма-рецептора Т-клеток (TRG), который, как обнаружено, связан с комплексом CD3 на поверхности клетки.[5] Еще в 1988 г. было сообщено о структуре и генетической основе γδ TCR. Цепи γ и δ могут быть связаны либо дисульфидной связью, либо нековалентно.[6]

Геномная последовательность локуса TRG была определена в Обыкновенная волчанка, с отрядом Carnivora, предположенным как предполагаемое происхождение локуса TRG. Было обнаружено 40 генов следующих трех типов: вариабельные (TRGV), присоединяющиеся (TRGJ) и константные (TRGC). Эти гены организованы в восемь кассет, выровненных с одной и той же транскрипционной ориентацией. Каждая кассета состоит из блока V-J-J-C, за исключением одной с блоком J-J-C на 3 ’конце локуса. Собачий локус имеет длину около 460 т.п.н. Было установлено, что восемь из шестнадцати общих генов TRGV, семь из шестнадцати генов TRGJ и шесть из восьми генов TRGC являются функциональными.[7] Было обнаружено, что локусная организация цепи TRG сильно варьирует у разных видов и может быть прослежена эволюционно. Локус TRG человека расположен на хромосоме 7 и включает 14 вариабельных сегментов, из которых восемь являются потенциально активными, пять соединяющихся сегментов и два константных сегмента.[8]

Функция

Т-клетки, экспрессирующие γ-цепь (TRG + клетки), составляют 3-10% нормальных лимфоцитов периферической крови взрослых, причем большинство (> 80%) принадлежит подтипу Vγ2Vδ2 + (называемому Vδ2 + Т-клетками). Все клетки TRG + также экспрессируют комплексы CD3, CD4 и CD8. Хотя комплексы CD3 связаны с цитолитической регуляцией, неясно, необходим ли TRG для опосредованной клеточной цитотоксичности.[7]

Функция γ-цепи, а также γδ-димера все еще в значительной степени неизвестна, хотя они участвуют в секреции цитокинов и цитотоксической активности как часть защитной иммунной системы. Vδ2 + Т-клетки распознают небольшие непептидные антигены, но в отличие от αβ Т-клеток, эти антигены не нуждаются в процессинге антигенпрезентирующими клетками или представлении молекулами классического главного комплекса гистосовместимости (MHC). Это расширение в ответ на инфекции специфично и более эффективно для γδ Т-клеток, чем αβ-клеток. Существует гипотеза, что γδ Т-клетки обрабатывают эти патогенные антигены, транспортируют их к дренирующим лимфатическим узлам, а затем представляют антигены для активации αβ Т-клеток и других иммунных эффекторов. Сообщалось, что эти Vδ2 + Т-клетки связывают врожденную и адаптивную иммунные системы. Их врожденные эффекторные функции включают лизис клеток и секрецию хемокинов и цитокинов, в то время как их функции адаптивного иммунитета включают помощь В-клеткам, созревание ДК и обеспечение Т-клеток памяти. После активации эти Vδ2 + Т-клетки потенциально имитируют профессиональные APC, обрабатывая и представляя антигены. После активации эти клетки могут активировать несколько молекул, представляющих антиген, адгезии и костимуляции, которые имитируют дендритные клетки, особый тип APC. Эти Vδ2 + Т-клетки являются исключительными для высших приматов, что указывает на их ответственность за защиту от видоспецифичных микробов.[9]

Клиническое значение

Делеции и мутации гена TRG вовлечены в различные раки. В частности, γδ Т-клетки могут вносить вклад в иммунный ответ против нескольких типов опухолей (лимфома, миелома, грудь, двоеточие, легкое, яичник, и другие). Они действуют непосредственно через посредство цитотоксической активности и косвенно через регуляцию других типов клеток, ответственных за противоопухолевый ответ. Наличие γδ Т-клеток в микросреда опухоли был связан с бедными прогноз при некоторых раках. Это привело к предположению, что эти клетки обладают пластичностью и могут реагировать на сигналы окружающей среды. Потенциальным механизмом является подавление созревания дендритных клеток, приводящее к иммуносупрессия.[10]Хотя γδ Т-клетки вовлечены в Т-клеточные лимфомы, существует также специфический подтип, известный как γδ Т-клеточная лимфома, характеризующийся пролиферацией исключительно этих клеток. Эта лимфома может быть довольно агрессивной с язвенными бляшками и подкожными узелками.[11] При аденокарциноме поликлональная реаранжировка гена γ-цепи TCR была значительно выше у пациентов N1 и N2 (с использованием системы стадирования рака TNM), чем у пациентов N0.[12] Помимо карцином, TRG также коррелировал с вирусом гепатита B (HBV). В частности, уровни Vδ2 + T-клеток и цитотоксичность TCR γδ T-клеток были значительно ниже у пациентов с хроническими инфекциями HBV.[13] Эти Т-клетки могут также играть роль в восстановлении иммунных клеток после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, процедуры, часто применяемой при раке крови или костного мозга. Вероятность постпроцедурных инфекций была значительно ниже у пациентов с повышенным уровнем γδ Т-клеток.[14]

Рекомендации

  1. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  2. ^ Лефранк М.П., ​​Чучана П., Дарьявач П., Нгуен С., Хак С., Брокли Ф., Джордан Б., Лефранк Г. (июнь 1989 г.). «Молекулярное картирование генов гамма-рецептора Т-клеток человека (TRG) и связывание вариабельных и константных областей». Европейский журнал иммунологии. 19 (6): 989–94. Дои:10.1002 / eji.1830190606. PMID  2526744.
  3. ^ Littman DR, Newton M, Crommie D, Ang SL, Seidman JG, Gettner SN, Weiss A (апрель 1987 г.). «Характеристика экспрессированной CD3-ассоциированной гамма-цепи Ti выявляет полиморфизм гамма-домена C». Природа. 326 (6108): 85–8. Bibcode:1987Натура.326 ... 85л. Дои:10.1038 / 326085a0. PMID  3102973. S2CID  4260305.
  4. ^ а б «Ген Entrez: гамма-локус TRG @ Т-клеточного рецептора».
  5. ^ Лефранк MP, Rabbitts TH (август 1989 г.). «Гены человеческого Т-клеточного рецептора (TRG)». Trends Biochem. Наука. 14 (6): 214–8. Дои:10.1016/0968-0004(89)90029-7. PMID  2527426.
  6. ^ Окада А, Банк I, Рогозинский Л., Такихара Ю., Мак Т.В., Чесс Л., Альт FW (октябрь 1988 г.). «Структура гамма / дельта Т-клеточного рецептора клона тимоцитов человека». Журнал экспериментальной медицины. 168 (4): 1481–6. Дои:10.1084 / jem.168.4.1481. ЧВК  2189084. PMID  2844954.
  7. ^ а б Massari S, Bellahcene F, Vaccarelli G, Carelli G, Mineccia M, Lefranc MP, Antonacci R, Ciccarese S (август 2009 г.). "Выведенная структура гамма-локуса Т-клеточного рецептора в Обыкновенная волчанка". Мол. Иммунол. 46 (13): 2728–36. Дои:10.1016 / j.molimm.2009.05.008. PMID  19539375.
  8. ^ Лефранк MP, Rabbitts TH (сентябрь 1990 г.). «Генетическая организация гамма- и дельта-локусов человеческого Т-клеточного рецептора». Исследования в иммунологии. 141 (7): 565–77. Дои:10.1016/0923-2494(90)90058-7. PMID  1965674.
  9. ^ Брандес М., Виллиманн К., Мозер Б. (июль 2005 г.). «Профессиональная антиген-презентационная функция человеческих гаммадельта-Т-клеток». Наука. 309 (5732): 264–8. Bibcode:2005Sci ... 309..264B. Дои:10.1126 / наука.1110267. PMID  15933162. S2CID  84854117.
  10. ^ Лафон В., Санчес Ф., Лапревотт Э., Мишо Х.А., Грос Л., Элиау ​​Дж. Ф., Боннефой Н. (2014). «Пластичность γδ Т-клеток: влияние на противоопухолевый ответ». Границы иммунологии. 5 (622): 622. Дои:10.3389 / fimmu.2014.00622. ЧВК  4259167. PMID  25538706.
  11. ^ Гаммон Б., Гаммон Б. Р., Ким Й.Х., Ким Дж. (Сентябрь 2016 г.). «Нейротропная гамма-дельта-Т-клеточная лимфома с CD30-положительными лимфоидными инфильтратами». Американский журнал дерматопатологии. 38 (9): e133-6. Дои:10.1097 / DAD.0000000000000560. PMID  27391454.
  12. ^ Кастильоне Ф, Таддеи А., Буккольеро А.М., Гарбини Ф., Гери С.Ф., Фрески Г., Бечи П., Росси Дегл'Инноченти Д., Таддеи Г.Л. (2008). «Постановка TNM и гамма-экспрессия Т-клеточного рецептора в аденокарциноме толстой кишки. Корреляция с прогрессированием заболевания?». Тумори. 94 (3): 384–8. Дои:10.1177/030089160809400315. HDL:2158/359919. PMID  18705407. S2CID  40314405.
  13. ^ Чен М., Чжан Д., Чжэнь В., Ши Кью, Лю И, Лин Н, Пэн М., Тан К., Ху П, Ху Х, Рен Х (декабрь 2008 г.). «Характеристики циркулирующих Т-клеточных рецепторов гамма-дельта Т-клеток от людей, хронически инфицированных вирусом гепатита В (HBV): связь между подтипом V (дельта) 2 и хронической инфекцией HBV». Журнал инфекционных болезней. 198 (11): 1643–50. Дои:10.1086/593065. PMID  18954265.
  14. ^ Перко Р., Канг Г., Сункара А., Люнг В., Томас П. Г., Даллас М. Х. (январь 2015 г.). «Восстановление гамма-дельта Т-клеток связано с меньшим количеством инфекций и улучшением бессобытийной выживаемости после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при детской лейкемии». Биология трансплантации крови и костного мозга. 21 (1): 130–6. Дои:10.1016 / j.bbmt.2014.09.027. ЧВК  4288038. PMID  25445640.

дальнейшее чтение