Награда за стимуляцию мозга - Brain stimulation reward

Награда за стимуляцию мозга (BSR) - это приятное явление, вызываемое прямой стимуляцией определенных областей мозга, первоначально обнаруженное Джеймс Олдс и Питер Милнер. BSR может служить надежным оперант подкрепление. Целенаправленная стимуляция активирует схема системы вознаграждения и вырабатывает привычки реагирования, аналогичные тем, которые установлены естественные награды, например, еда и секс.[1] Эксперименты на BSR вскоре показали, что стимуляция боковой гипоталамус Наряду с другими областями мозга, связанными с естественным вознаграждением, он был как поощрением, так и стимулированием мотивации.[2] Электрическая стимуляция мозга а внутричерепные инъекции лекарств вызывают сильное ощущение вознаграждения из-за относительно прямой активации схемы вознаграждения. Эта активация считается более прямой, чем вознаграждение, производимое естественными стимулами, поскольку эти сигналы обычно проходят через более косвенные периферийный нервы.[3] BSR был обнаружен у всех протестированных позвоночных, включая людей, и предоставил полезный инструмент для понимания того, как естественные вознаграждения обрабатываются конкретными областями и цепями мозга, а также нейротрансмиссией, связанной с системой вознаграждения.[4]

Внутричерепная самостимуляция (ICSS) - это оперантный метод кондиционирования, используемый для получения BSR в экспериментальных условиях. ICSS обычно включает пациентов с имплантатами постоянных электродов в одной из нескольких областей мозга, которые, как известно, вырабатывают BSR при стимуляции. Субъекты обучаются непрерывно реагировать на электрическую стимуляцию этой области мозга.[5] Исследования ICSS были особенно полезны для изучения влияния различных фармакологических манипуляций на чувствительность к вознаграждению. ICSS использовался в качестве средства для оценки склонности к зависимости от лекарств многих классов, включая те, которые действуют на моноаминергическую, опиоидную и холинергическую нейротрансмиссию. Эти данные хорошо коррелируют с выводами самоуправление исследования аддиктивных свойств наркотиков.[6]

История

В 1953 г. Джеймс Олдс и Питер Милнер из Университет Макгилла, заметили, что крысы предпочитали возвращаться в область тестового устройства, где они получали прямую электрическую стимуляцию перегородочной области мозга.[7] Из этой демонстрации Олдс и Милнер пришли к выводу, что стимуляция была полезной, и в ходе последующих экспериментов они подтвердили, что могут обучать крыс выполнять новое поведение, такое как нажатие на рычаг, чтобы получать короткие последовательности импульсов стимуляции мозга.[7] Олдс и Милнер обнаружили в мозге механизмы вознаграждения, участвующие в позитивном подкреплении, и их эксперименты привели к выводу, что электрическая стимуляция может служить оперантным подкреплением.[7][8] В соответствии с Б.Ф. Скиннер оперантное подкрепление происходит, когда за поведением следует предъявление стимула, и считается важным для обучения привычкам реагирования.[9] Их открытие позволило мотивация и подкрепление, которое следует понимать с точки зрения лежащей в их основе физиологии, что привело к дальнейшим экспериментам по определению нейронной основы поощрения и подкрепления.[8] С момента первоначального открытия феномен BSR был продемонстрирован на всех исследованных видах, и Роберт Хит аналогичным образом продемонстрировал, что BSR может применяться к людям.[10]

В одном из часто цитируемых примеров, в 1972 году, субъект Хита, известный как «B-19», сообщал о «чувствах удовольствия, бдительности и тепла» и «протестовал каждый раз, когда у него отбирали устройство, умоляя стимулировать только несколько человек. больше раз".[11] Среди специалистов по этике ранние эксперименты по «прямой стимуляции мозга» или «психохирургии» критиковались как «сомнительные и ненадежные (даже) по вчерашним стандартам».[12] В случае, опубликованном в 1986 году, субъект, которому была предоставлена ​​возможность самостимуляции дома, в конечном итоге проигнорировал свою семью и личную гигиену и провел целые дни в электростимуляции. К тому времени, когда вмешалась ее семья, у субъекта образовалась открытая рана на пальце из-за неоднократной регулировки силы тока.[13]

Усиление стимуляции мозга

Ранние исследования мотивационных эффектов стимуляции мозга решали два основных вопроса: 1. Какие участки мозга можно стимулировать, чтобы вызвать восприятие вознаграждения? и 2. Какие лекарства влияют на реакцию на стимуляцию и через какой механизм?[1] Исследование схемы вознаграждения мозга показывает, что он состоит из распределенной мультисинаптической схемы, которая определяет как BSR, так и функцию естественного вознаграждения.[1] Естественные побуждения, которые мотивируют и формируют поведение, достигают схемы вознаграждения транссинаптически через периферические чувства зрения, звука, вкуса, запаха или прикосновения. Однако экспериментально индуцированный BSR более напрямую активирует схему вознаграждения и обходит передачу через периферические сенсорные пути.[2] По этой причине электрическая стимуляция мозга предоставляет инструмент для определения схемы вознаграждения внутри Центральная нервная система с некоторой степенью анатомической и нейрохимической специфичности.[2] Исследования с участием этих двух форм лабораторного вознаграждения показали, что стимуляция широкого диапазона лимбических и диэнцефальных структур может быть полезной, а также указывать на дофамин -содержащие нейроны мезолимбический дофаминовая система в мотивационной функции.[1] Мотивационный эффект внутричерепной самостимуляции существенно варьируется в зависимости от места размещения хирургически имплантированного электрода во время электростимуляции, и животные будут стимулировать различные нервные участки в зависимости от их текущего состояния.[14] Часто животные, которые работают, чтобы инициировать стимуляцию мозга, также работают, чтобы прекратить стимуляцию.[1]

Отношение к естественным наградам и побуждениям

Взаимосвязь между BSR и естественными наградами (например, еда, вода и совокупление) давно обсуждается, и большая часть ранних исследований BSR сосредоточена на их соответствующих сходствах и различиях. BSR обеспечивается тем же путем подкрепления, который активируется естественными наградами. Самостимуляция может вызвать устойчивую активацию центральных механизмов вознаграждения за счет более прямого действия, чем естественные вознаграждения, которые изначально активируются. периферические нервы.[3][2] BSR в медиальный пучок переднего мозга (MFB) с помощью электрических или химических средств активирует ключевые компоненты пути вознаграждения, также активируемые естественными вознаграждениями. Когда отдельные регионы гипоталамус электрически стимулируются, это вызывает поведение, связанное с вознаграждением, такое как прием пищи, питье или совокупление.[9]

Естественные награды связаны с состоянием лишения из неудовлетворенных потребностей или желаний (например, голода). Эти состояния определяют инстинктивное, мотивированное поведение, такое как потребление пищи. Утверждалось, что это не относится к BSR, поскольку он не отвечает внутренней потребности, основанной на выживании. BSR также заметно не имеет установленного нейронного представления в памяти, которое естественным образом облегчает изучение ожидаемого вознаграждения. Оба эти эффекта приводят к снижению частоты ответа на BSR в первых исследованиях серии; однако эксперименты также показали, что угасшее поведение можно быстро восстановить с помощью грунтовка стимуляция, которая освежает краткосрочные ассоциации, связанные с ожиданием вознаграждения.[8] Исследования BSR показывают, что подкрепляющая стимуляция мозга может активировать естественные пути, связанные с естественными влечениями, а также стимулировать пути подкрепления, которые обычно активируются естественным вознаграждением.

Сила драйва

Крысы будут нажимать на рычаг со скоростью несколько тысяч ответов в час в течение нескольких дней в обмен на прямую электрическую стимуляцию тела. боковой гипоталамус.[14] Многочисленные исследования продемонстрировали, что крысы будут вести себя усиленно, исключая все остальные. Эксперименты показали, что крысы будут отказываться от еды до голода в обмен на стимуляцию мозга или внутривенное введение. кокаин когда и еда, и стимуляция предлагаются одновременно в течение ограниченного времени каждый день.[2] Крысы также будут пересекать наэлектризованные решетки, чтобы нажать на рычаг, и они готовы выдерживать более высокие уровни шока для получения электрической стимуляции, чем для получения пищи.[14]

Сытость

Эксперименты с насыщением на крысах показали, что BSR не вызывает сытости. Олдс продемонстрировал, что это отсутствие насыщения, связанное с BSR, позволяет животным самостимулировать до полного истощения и что насыщение зависит от местоположения электрической стимуляции.[14] В 48-часовом тесте на насыщение крысы с гипоталамический электроды самостимулировались до истощения и не проявляли внутренней тенденции к насыщению, тогда как телэнцефальный электроды показали радикальное замедление самостимуляции через 4-8 часов. Ненасытность BSR тесно связана с силой влечения. В то время как естественная награда, такая как еда, встречается с чувством сытости (сытости), BSR не имеет сопоставимого коррелята. Это позволяет использовать BSR на неопределенный срок или, в случае ICSS, до исчерпания.

Зависимость

Зависимость - это хроническое заболевание мозга, состоящее из компульсивного приема наркотиков и поиска, которое сохраняется, несмотря на пагубное воздействие на различные аспекты жизни, включая здоровье, отношения и работу. Лабораторные процедуры могут способствовать формированию навязчивых привычек самоуправления поиска и приема пищи, которые квалифицируются как аддиктивное поведение.[1] Грызуны и нечеловеческие приматы было показано, что они действуют в компульсивной манере при внутривенных инъекциях стимуляторов, а когда доступ к лекарствам не ограничен, они будут самостоятельно вводить лекарства, вплоть до серьезной потери веса и смерти.[2][15] Подобно поведению самоуправления, реакция на внутричерепную стимуляцию мозга имеет очень компульсивный компонент, характерный для состояния зависимости. Предполагается, что BSR настолько эффективен в формировании компульсивных привычек из-за его более прямой активации пути вознаграждения, минуя передачу через сенсорные пути в ответ на естественное вознаграждение. Отсроченное подкрепление после ответа на BSR снижает, насколько сильно это поведение подкрепляется и в какой степени оно продолжается. Задержка в одну секунду, например, между нажатием рычага и доставкой вознаграждения (стимуляции) может снизить уровень реакции.[2] BSR предлагает понимание нейронных схем, участвующих в подкреплении и компульсивном поведении.

Анатомия награды

Картирование и исследования повреждений BSR были разработаны для определения местоположения релевантных для вознаграждения нейронов, а также для определения сигнальных путей, на которые непосредственно влияет стимуляция мозга. Место внутричерепной самостимуляции приводит к существенно разным поведенческим характеристикам. Участки по длине медиальный пучок переднего мозга (MFB) через латеральную и заднюю гипоталамус, то вентральная тегментальная область (VTA), и в мосты связаны с сильнейшими эффектами поощрения от стимуляции.[1]

Боковой гипоталамус

В боковой гипоталамус является частью гипоталамуса, и стимуляция мозга в этой области на уровне медиального пучка переднего мозга дает самые высокие показатели реакции и, следовательно, самую высокую эффективность вознаграждения у грызунов. Поражения в этой области или вдоль ее границ вызывают потерю положительного поведения влечения и вознаграждения, а также всех других оперантных форм поведения влечения.[9]

Медиальный пучок переднего мозга

В медиальный пучок переднего мозга (MFB) - это место расположения наиболее часто исследуемых сайтов вознаграждения за стимуляцию мозга, и оно состоит из сложного набора аксоны выступающий из базального обонятельный регионы и септальные ядра.[3] MFB не единственный анатомический субстрат, ответственный за усиление стимуляции мозга; однако это главный тракт восходящих дофаминовых волокон, и он служит для передачи информации от VTA к прилежащее ядро. Благоприятный эффект стимуляции MFB опосредуется активацией мезокортиколимбической дофаминовой системы.[1]

Мезолимбический путь

В мезолимбический путь подключает VTA к прилежащее ядро. Прилежащее ядро ​​располагается в вентральной части. полосатое тело и объединяет информацию из корковый и лимбические структуры мозга, которые опосредуют поведение и усиливают вознаграждение.[16] Это основная мишень для дофаминергических проекций из VTA, группы нейронов, расположенных близко к средней линии на дне средний мозг. VTA является источником дофаминергический клеточные тела, составляющие мезокортиколимбическую дофаминовую систему.[3]

Было показано, что BSR приводит к высвобождению дофамина в прилежащем ядре, что также происходит в ответ на естественные вознаграждения, такие как еда или секс.[1]

Косвенная активация

Электрофизиологический данные свидетельствуют о том, что стимуляция MFB или VTA не активирует напрямую дофаминергические нейроны в мезолимбическом пути вознаграждения. Эти данные предполагают, что BSR способствует начальному возбуждению нисходящего движения. миелинизированный нейроны, которые затем активируют восходящие немиелинизированные нейроны VTA. Возбуждающий, холинергический входы в VTA, как полагают, играют роль в этой непрямой активации, но нейроанатомические компоненты этой цепи еще предстоит полностью охарактеризовать.[5][6]

Процедуры внутричерепной самостимуляции (ICSS)

Начальное обучение

С момента первоначальной демонстрации BSR Олдсом и Милнером в экспериментах на грызунах регистрируется реакция ICSS для количественной оценки мотивации к получению стимуляции. Субъекты подвергаются стереотаксической хирургии для постоянной имплантации монополярного или биполярного электрода в желаемую область мозга. Электроды подключаются к стимулирующему аппарату во время эксперимента.

Первая часть эксперимента ICSS включает обучение субъектов реагированию на стимуляцию с использованием графика подкрепления с фиксированным соотношением 1 (FR-1) (1 ответ = 1 вознаграждение). В экспериментах с крысами испытуемых обучают нажимать на рычаг для стимуляции, и скорость нажатия рычага обычно равна зависимая переменная.[1] В исследованиях ICSS с использованием мышей обычно используется колесо реакции вместо рычага, поскольку мыши не всегда выполняют действия, связанные с нажатием рычага.[5] Каждая четверть оборота колеса реакции записывается и награждается стимуляцией. Вознаграждающий стимул в экспериментах с BSR обычно представляет собой последовательность коротких импульсов, разделенных интервальными импульсами,[17] которыми можно экспериментально манипулировать, используя независимые переменные амплитуды, частоты и импульса стимуляции продолжительность.[1]

Установление минимального эффективного тока

Амплитуда (ток) стимуляции определяет популяцию нейронов, активируемых имплантированным электродом. В некоторых подходах это корректируется для каждого пациента из-за незначительной вариабельности размещения электродов и, следовательно, немного другой популяции затронутых нейронов.[8] После обучения FR1 обычно устанавливается минимальный пороговый ток, который обеспечивает достаточный уровень ответа ICSS (около 40 ответов в минуту). Это называется процедурой дискретного испытания силы тока.[18][19] Каждое отдельное испытание состоит из неконтингентной стимуляции с определенной амплитудой, за которой следует короткое окно, в течение которого животное может ответить на дополнительную стимуляцию. Эффективные токи для BSR вызывают реакцию выше определенной скорости (например, в 3 из 4 испытаний). Самый низкий ток, на который животное реагирует в достаточной степени, считается минимальным эффективным током. Это выполняется с постоянной частотой, обычно на верхнем конце частотного диапазона, используемого в исследованиях ICSS (140–160 Гц).[5][6]

Дизайн внутрипредметного исследования часто применяется для устранения вариабельности, вносимой размещением электродов. Дизайн межпредметного исследования требует тщательного гистологический проверка размещения электродов для обеспечения согласованности между экспериментальными группами. Субъектам с несовершенным размещением электродов требуется более высокая амплитуда моделирования, чтобы активировать схему вознаграждения и вызвать реакцию ICSS. Субъекты с идеальным анатомическим положением будут реагировать на более низкие амплитуды стимуляции. Однако этот корректирующий процесс ограничен, поскольку увеличение популяции активированных нейронов может привести к нецелевой активации соседних схем. Это часто приводит к нежелательным побочным моторным эффектам при стимуляции из-за близости MFB к внутренняя капсула, пучок аксонов, несущих нисходящую моторную информацию к мозговой ствол. Непреднамеренная стимуляция этих аксонов может привести к двигательной активности, такой как движение головы или подергивание лап.[20][5][8]

Частота ответов

При постоянном минимальном эффективном токе реакция ICSS регистрируется в серии испытаний, которые различаются по частоте стимуляции. Каждое испытание состоит из короткой начальной фазы неконтингентной стимуляции, фазы ответа, когда ответы записываются и награждаются стимуляцией, и фазы короткого тайм-аута, когда ответы не записываются и стимуляция не осуществляется. Это повторяется для серии из 10-15 различных восходящих или нисходящих частот с шагом 0,05 логарифмических единиц, которые находятся в диапазоне от 20 до 200 Гц.[5]

В то время как амплитуда стимуляции влияет на то, какие нейроны стимулируются, частота стимуляции определяет скорость возбуждения, индуцированную в этой популяции нейронов. Как правило, увеличение частоты стимуляции увеличивает скорость стрельбы в целевой популяции. Это связано с более высокой скоростью ответа ICSS, которая в конечном итоге достигает максимального уровня при максимальной скорости возбуждения, ограниченной рефрактерными свойствами нейронов.

Прочие факторы

Независимые переменные последовательности стимуляции и длительности импульса также можно варьировать, чтобы определить, как каждая из них влияет на скорость ответа ICSS. Более длительная поездка вызывает более энергичную реакцию до определенного момента, после чего скорость реакции изменяется обратно пропорционально длине поезда. Это происходит из-за нажатия рычага для дополнительной стимуляции до того, как закончится ранее заработанный поезд.[1]

Графиком подкрепления также можно управлять, чтобы определить, насколько животное мотивировано для получения стимуляции, что отражается в том, насколько усердно они готовы работать, чтобы ее заработать. Это может быть сделано путем увеличения количества ответов, необходимых для получения вознаграждения (FR-2, FR-3, FR-4 и т. Д.), Или путем внедрения графика прогрессивного отношения, при котором количество требуемых ответов постоянно увеличивается. Количество требуемых ответов увеличивается для каждого испытания, пока животное не перестанет получать необходимое количество ответов. Это считается «точкой останова» и является хорошим показателем мотивации, связанной с величиной вознаграждения.[6]

Анализ сдвига кривой

Интенсивность стимуляции, длительность импульса или частоту импульсов можно изменять для определения функций доза-реакция, отвечающих ICSS, с использованием анализа сдвига кривой. Этот подход в целом напоминает традиционную фармакологическую кривую «доза-ответ», где исследуется частота стимуляции, а не доза лекарства.[1] Этот метод позволяет проводить количественный анализ лечения с модуляцией вознаграждения по скорости ответа по сравнению с исходными условиями. Более низкие частоты стимуляции не могут поддерживать ответ ICSS с вероятностью выше шанса. Частота ответа быстро увеличивается в динамическом диапазоне частот стимуляции по мере увеличения частоты, пока не будет достигнута максимальная скорость ответа.[1][3] Изменения скорости ответа в этом диапазоне отражают изменения в величине вознаграждения.[3] Функции частота-частота, частота-интенсивность или частота-продолжительность делают выводы о действенности и эффективности стимуляции, а также выясняют, как лекарства изменяют полезное воздействие стимуляции.[1]

Анализ сдвига кривой часто используется в фармакологических исследованиях для сравнения исходных показателей ответа с таковыми после введения лекарства. Максимальная скорость отклика в базовых условиях обычно используется для нормализации данных на кривой частотности до максимальной скорости управления (MCR). Более конкретно, количество ответов для любого данного испытания делится на наибольшее количество ответов, зарегистрированных в испытании исходных условий, которое затем умножается на 100. В экспериментальных условиях, если MCR падает ниже 100% при самых высоких частотах стимуляции считается, что он отражает затронутую способность или мотивацию к ответной реакции, потенциально вызванную лекарством с седативными или отталкивающими свойствами. Сдвиги выше 100% от MCR указывают на улучшенную способность или мотивацию к ответу, потенциально вызванную лекарством с положительными или стимулирующими свойствами.[20]

Чувствительность нейронной схемы к положительным свойствам стимуляции оценивается путем анализа сдвигов влево или вправо M50 или частоты, на которой было зарегистрировано 50% максимального количества ответов. Достижение 50% MCR на более низкой частоте характерно для сдвига влево кривой частоты и увеличения чувствительности схемы вознаграждения к стимуляции. Увеличение M50 указывает на то, что для достижения 50% MCR требовалась более высокая частота стимуляции, а схема вознаграждения была десенсибилизирована экспериментальным воздействием. Другой способ анализа кривой частотности между контрольными и экспериментальными условиями заключается в выполнении линейной регрессии по восходящим точкам данных на графике необработанных данных (которые не были нормализованы к MCR). Точка, где y = 0, или точка пересечения с x, называется пороговой частотой или тета-нулем (θ0). Это частота, на которой скорость ответа ICSS равна 0 (и любая частота выше этой теоретически вызовет ответ ICSS).[5][6]

Модуляция лекарствами

Несколько основных классов препаратов были тщательно изучены в отношении поведения ICSS: моноаминергические препараты, опиоиды, холинергические препараты, ГАМКергические препараты, а также небольшое количество препаратов из других классов.[6] В этих исследованиях обычно сравнивают реакцию ICSS на исходном уровне и после введения препарата. Обычно частотно-частотный подход используется для определения изменений в M50 или θ.0.

Препараты с повышенной склонностью к зависимости обычно снижают порог стимуляции для ответа на ICSS, в то время как препараты с аверсивный свойства обычно повышают порог стимуляции для достижения ответа ICSS. Эти исследования дают представление о конкретных нейрохимических механизмах, участвующих в облегчении BSR, и о том, как можно модулировать восприятие вознаграждения путем фармакологического изменения активности конкретных систем нейротрансмиттеров. Фармакологические манипуляции с этими системами могут иметь прямое или косвенное влияние на активность схемы вознаграждения. Понимание специфических эффектов лекарств на порогах ответа ICSS помогло выяснить, как различные системы нейротрансмиттеров влияют на схему вознаграждения, усиливая или подавляя чувствительность к поощрительной стимуляции и влияя на мотивацию к поведению, связанному с вознаграждением.

BSR и наркотические вещества оказывают положительное воздействие через общие нейроанатомические и нейрохимические механизмы. Исследования с использованием патологического, фармакологического и анатомического картирования мозга показали, что многие наркотики, вызывающие злоупотребление (например, амфетамин, кокаин, опиоиды, никотин и т. д.) активируют схему вознаграждения MFB, которая аналогичным образом активируется стимуляцией для достижения BSR. В нейрональные аксоны мезолимбической дофаминовой системы, ключевого компонента схемы вознаграждения, обычно имеют высокие пороги для стимуляции. Однако эти пороговые значения могут быть увеличены или уменьшены путем введения лекарств, влияя на чувствительность к внутричерепной стимуляции и поведение ICSS.

Моноаминергические препараты

Пример графика частотности для 10 попыток увеличения частоты стимуляции. Гипотетические данные (отражающие устоявшиеся концепции процедур ICSS) представлены как процент максимальных ответов для любого данного испытания во время последовательности. Синяя линия представляет гипотетические данные на исходном уровне, а черная линия представляет собой гипотетические данные после введения субъекту 10 мг / кг кокаина. Это отражает характерный «сдвиг влево» кривой частоты после введения лекарственного средства, которое увеличивает дофаминергическую передачу в пути вознаграждения.

Эффекты лекарств, изменяющих нейротрансмиссию дофамина, норэпинефрин, и серотонин были широко изучены в отношении BSR. Нейрохимические исследования показали, что BSR приводит к высвобождению дофамина в прилежащем ядре.[21] Этот эффект обычно усиливается после приема лекарств, которые сами по себе увеличивают количество внеклеточного дофамина в прилежащем ядре, таких как кокаин, который ингибирует повторный захват дофамина во внутриклеточное пространство, блокируя его транспортер. И наоборот, эти уровни снижаются, а полезные свойства BSR блокируются после приема лекарств, которые противодействуют рецепторам дофамина или уменьшают количество внеклеточного дофамина, способствуя либо деградации, либо повторное поглощение нейротрансмиттера. Хотя дофамин обычно считается основным нейротрансмиттером, участвующим в системе вознаграждения, он часто не единственный нейротрансмиттер, на который действуют моноаминергические препараты, вызывающие привыкание. Важно отметить, что цепи, участвующие в BSR, являются полисинаптическими и не являются исключительно дофаминергическими.[5][2] Это создает возможность модуляции другими системами нейротрансмиттеров на разных этапах передачи сигнала вознаграждения.

Кроме того, препараты, влияющие на передачу моноаминов, различаются по своей селективности. Например, препараты с высокой селективностью в отношении увеличения передачи дофамина и норэпинефрина по сравнению с передачей серотонина, как правило, обладают свойствами, вызывающими сильную зависимость. Амфетамин и кокаин разделяют этот профиль избирательности, и введение этих наркотиков обычно приводит к сдвигу влево M50 и θ.0, что указывает на сенсибилизацию схемы вознаграждения и высокий потенциал злоупотребления. Этот характерный сдвиг M50 влево в ответ на умеренную дозу кокаина проиллюстрирован в гипотетическом наборе данных на Рисунке 1. Обратите внимание, что максимальная частота ответа достигается при более низкой частоте, чем на исходном уровне, и имеется значительный ответ. частота при самой низкой частоте, которая не вызвала ответа в исходных условиях. Даже после хронического приема метамфетамина или кокаина толерантность к содействию ICSS практически отсутствует. Однако после прекращения хронического лечения наблюдается вызванное отменой подавление реакции на ICSS, которое можно обратить вспять повторным введением препарата.[6]

Препараты с более сбалансированной селективностью передачи дофамина / норэпинефрина и серотонина, такие как 3,4-метилендиоксиметамфетамин (МДМА ), как правило, вызывают меньшее привыкание и оказывают неоднозначное влияние на реакцию ICSS в зависимости от дозы и частоты стимуляции. Селективные к серотонину препараты, однако, имеют тенденцию приводить либо к отсутствию потенцирования ICSS, либо к снижению реакции ICSS (сдвиг вправо в кривой частоты), и эти препараты обычно считаются менее вызывающими привыкание. Одним из таких примеров является фенфлурамин, который ранее продавался как средство для подавления аппетита.[6] Антагонисты дофамина обычно приводят к подавлению реакции ICSS и сдвигу вправо на кривой частоты. Это предполагает снижение BSR и, возможно, усиление отвращающих свойств стимуляции. После хронического лечения антагонистом дофамина наблюдается ускорение ICSS, вызванное отменой, противоположный эффект, наблюдаемый после длительного лечения стимуляторами.[22][1]

Опиоиды

Препараты, действующие на опиоид системы обычно различаются по избирательности в отношении опиоидных рецепторов мю (μ), дельта (δ) и каппа (κ). Их вызывающие привыкание свойства сильно зависят от этой избирательности. Вообще говоря, высокоактивные агонисты мю-опиоидных рецепторов (MOR) имеют высокий потенциал злоупотребления, в то время как агонисты каппа-опиоидных рецепторов (KOR) обычно вызывают дисфорическое состояние. Морфин, агонист MOR, был одним из первых исследованных препаратов при появлении ICSS и BSR.[23] Высокоэффективные агонисты MOR, такие как морфин, по-разному влияют на реакцию ICSS, несмотря на высокий потенциал злоупотребления, что приводит как к потенцированию, так и к депрессии. Было обнаружено, что влияние этих препаратов на реакцию ICSS во многом зависит от дозы, времени предварительной обработки и предыдущего воздействия опиоидов. Различные исследования влияния MOR-селективных препаратов, включая морфин, героин, фентанил, метадон и гидрокодон, выявили неоднозначное влияние на реакцию ICSS. Было обнаружено, что низкие дозы этих препаратов вызывают слабое стимулирование ICSS, в то время как высокие дозы приводят к двухфазному профилю ICSS, состоящему из более высокого порога ICSS на более низких частотах с последующим усилением ICSS на более высоких частотах. При постоянном введении сильнодействующих агонистов MOR в низких дозах нет толерантности к содействию ICSS.[6][24]

Антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налоксон, может обратить вспять эффекты как агонистов опиоидных рецепторов на реакцию ICSS, так и потенцирующие эффекты психостимуляторов, таких как метамфетамин. Налоксон, который является конкурентным антагонистом всех подтипов опиоидных рецепторов, не влияет на реакцию ICSS при введении самостоятельно.[25] Агонизм KOR, обычно связанный с дисфорическими состояниями, чаще приводит к снижению реакции ICSS. Агонист KOR сальвинорин-A, например, вызывает общее снижение скорости ответа ICSS при более низких частотах стимуляции. Повторное введение не вызывает толерантности к депрессии ICSS.[5] Влияние агонистов / антагонистов дельта-опиоидных рецепторов (DOR) на ICSS менее очевидно. Было обнаружено, что один агонист DOR, SNC80, вызывает депрессию ICSS, но есть контрдоказательства, предполагающие, что некоторые дельта-агонисты могут иметь слабые свойства содействия ICSS.[6]

Холинергические препараты

Холинергические препараты менее изучены, чем моноамины и опиоиды. Наиболее часто изучаемым холинергическим препаратом является никотин, психоактивное вещество, вызывающее сильную зависимость, содержащееся в сигаретах. Никотин является агонистом никотиновые рецепторы ацетилхолина (nAchRs), которые представляют собой ионные каналы, управляемые лигандами. Было обнаружено, что вызывающие привыкание свойства никотина связаны с агонизмом, в частности, α4β2 подтип никотиновых рецепторов.[26] Многие исследования подтвердили, что низкие дозы никотина приводят к облегчению ICSS, в то время как более высокие дозы приводят к депрессии ICSS.[27][6] Хроническое лечение никотином не приводит к толерантности к ICSS в низких дозах, но действительно приводит к толерантности к депрессивным эффектам высоких доз. Вызванное отменой подавление содействия ICSS при низких дозах также наблюдается, как у агонистов MOR и стимуляторов моноаминов. Влияние никотиновой обработки на пороги ответа ICSS и максимальную частоту ответа не так значимо, как в случае многих вызывающих привыкание агонистов MOR и моноаминовых стимуляторов.[28][6]

ГАМКергические препараты

ГАМКергическая передача является тормозящей, и двумя основными рецепторами ГАМК являются: ГАМКА и ГАМКB. Препараты, действующие на ГАМКА рецепторы, которые представляют собой ионные каналы, управляемые лигандами, изучены более широко, поскольку они обычно оказывают более сильное воздействие на седация и беспокойство, и их обычно назначают в терапевтических целях. Некоторые из этих препаратов вызывают привыкание, в том числе несколько бензодиазепины и барбитураты. Низкие дозы этих препаратов обычно приводят к облегчению ICSS, в то время как более высокие дозы могут привести к угнетению ICSS и общему снижению максимальной скорости ответа. Последнее, вероятно, связано с нарушением способности реагировать из-за седативных и снотворных свойств этих препаратов. Этанол влияет на активность рецептора ГАМК, и было обнаружено, что он умеренно способствует ICSS,[6] несмотря на то, что более старые публикации предполагают, что эти результаты противоречивы.[29]

ГАМКB агонисты рецепторов и положительные аллостерические модуляторы было обнаружено, что они приводят к депрессии ICSS и ингибируют усиливающие эффекты некоторых наркотиков, включая кокаин, метамфетамин и никотин, обращая вспять облегчение ICSS, которое эти наркотики обычно вызывают.[30]

Клинические и доклинические данные

Механизмы BSR предлагают инструмент, который обеспечивает понимание того, как мозг управляет поведением посредством мотивации и подкрепления, особенно в отношении аддиктивного и компульсивного поведения. Исследования BSR с помощью ICSS оказались надежной мерой чувствительности к вознаграждению и могут помочь оценить вероятность злоупотребления различными будущими терапевтическими средствами.[6] Кроме того, исследования ICSS могут быть использованы для оценки того, как на чувствительность к вознаграждению влияют генетические факторы, связанные с аддиктивными расстройствами.[31][32][33] Лекарства, препятствующие развитию ICSS, могут быть разработаны и терапевтически реализованы для снижения риска аддиктивных расстройств в клинических условиях.[34][18]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Мудрый Р.А. (1996). «Наркотики и награда за стимуляцию мозга». Ежегодный обзор нейробиологии. 19: 319–40. Дои:10.1146 / annurev.ne.19.030196.001535. PMID  8833446.
  2. ^ а б c d е ж грамм час Мудрый РА (октябрь 2002 г.). «Схема вознаграждения мозга: понимание бессмысленных стимулов». Нейрон. 36 (2): 229–40. Дои:10.1016 / s0896-6273 (02) 00965-0. PMID  12383779.
  3. ^ а б c d е ж Мудрый Р.А., Ромпр П.П. (1989). «Мозговый дофамин и награда». Ежегодный обзор психологии. 40: 191–225. Дои:10.1146 / annurev.ps.40.020189.001203. PMID  2648975.
  4. ^ Rolls ET (январь 1974 г.). «Нейронная основа вознаграждения за стимуляцию мозга». Прогресс в нейробиологии. 3 (2): 71–118. Дои:10.1016/0301-0082(74)90005-7.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я Карлезон В.А., Чартофф Э.Х. (2007). «Внутричерепная самостимуляция (ICSS) у грызунов для изучения нейробиологии мотивации». Протоколы природы. 2 (11): 2987–95. Дои:10.1038 / nprot.2007.441. PMID  18007634.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Негус С.С., Миллер Л.Л. (июль 2014 г.). «Внутричерепная самостимуляция для оценки потенциала злоупотребления наркотиками». Фармакологические обзоры. 66 (3): 869–917. Дои:10.1124 / пр.112.007419. ЧВК  4081730. PMID  24973197.
  7. ^ а б c Олдс Дж, Милнер П. (1954). «Положительное подкрепление, произведенное электростимуляцией перегородки и других областей мозга крысы». Журнал сравнительной и физиологической психологии. 47 (6): 419–27. Дои:10,1037 / ч 0058775. PMID  13233369.
  8. ^ а б c d е Милнер PM (1991). «Вознаграждение за стимуляцию мозга: обзор». Канадский журнал психологии. 45 (1): 1–36. Дои:10,1037 / ч0084275. PMID  2044020.
  9. ^ а б c Олдс Дж. (1975). «Награда и драйв нейронов». Награда за стимуляцию мозга. 1: 1–30.
  10. ^ Хит Р.Г. (декабрь 1963 г.). «Электростимуляция мозга человека». Американский журнал психиатрии. 120 (6): 571–7. Дои:10.1176 / ajp.120.6.571. PMID  14086435.
  11. ^ Берридж, К. С. (2003). «Умственные удовольствия». Мозг и познание. 52 (1): 106–128. Дои:10.1016 / S0278-2626 (03) 00014-9. PMID  12812810.
  12. ^ «Новая эра нейромодуляции». Журнал этики AMA. 17 (1): 74–81. 1 января 2015 г. Дои:10.1001 / virtualmentor.2015.17.1.oped2-1501.
  13. ^ Фрэнк, Одинокий (21 марта 2018 г.). «Может ли электрическая стимуляция мозга сделать вас слишком счастливым?». Атлантический океан. Получено 19 февраля 2020.
  14. ^ а б c d Олдс Дж (1958). «Самостимуляция мозга; его использование для изучения местных эффектов голода, секса и наркотиков». Наука. 127 (3294): 315–24. Дои:10.1126 / science.127.3294.315. PMID  13506579.
  15. ^ Бозарт М.А., Мудрый Р.А. (1985). «Токсичность, связанная с длительным внутривенным введением героина и кокаина крысам». JAMA. 254 (1): 81–3. Дои:10.1001 / jama.1985.03360010087032. PMID  4039767.
  16. ^ Кокаровцева Л., Якив-Зуракивский Т., Мендизабал Арбокко Р., Францева М.В., Перес Веласкес Ю.Л. (2009). «Возбудимость и механизмы, опосредованные щелевыми контактами в прилежащем ядре, регулируют вознаграждение за самостимуляцию у крыс». Неврология. 159 (4): 1257–63. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2009.01.065. PMID  19409225.
  17. ^ Зонненшайн Б., Коновер К., Шизгал П. (2003). «Рост вознаграждения за стимуляцию мозга в зависимости от продолжительности и силы стимуляции». Поведенческая неврология. 117 (5): 978–94. Дои:10.1037/0735-7044.117.5.978. PMID  14570548.
  18. ^ а б Филлипс Т.Дж., Рид К. (ноябрь 2014 г.). «Ориентация на рецепторы GABAB для открытия наркотиков против злоупотребления». Мнение эксперта об открытии лекарств. 9 (11): 1307–17. Дои:10.1517/17460441.2014.956076. PMID  25195620.
  19. ^ Маркус Р., Корнецкий С. (март 1974 г.). «Отрицательные и положительные пороги внутричерепного подкрепления: эффекты морфина». Психофармакология. 38 (1): 1–13. Дои:10.1007 / BF00421282.
  20. ^ а б Либман Дж. М. (1983). «Различение награды и производительности: критический обзор методологии внутричерепной самостимуляции». Неврология и биоповеденческие обзоры. 7 (1): 45–72. Дои:10.1016/0149-7634(83)90007-6. PMID  6132357.
  21. ^ Phillips AG, Blaha CD, Fibiger HC (1989). «Нейрохимические корреляты вознаграждения за стимуляцию мозга, измеренные с помощью анализов ex vivo и in vivo». Неврология и биоповеденческие обзоры. 13 (2–3): 99–104. Дои:10.1016 / S0149-7634 (89) 80017-X. PMID  2530478.
  22. ^ Барр А.М., Марку А., Филлипс А.Г. (2002). «Экспресс-курс по отмене психостимуляторов как модели депрессии». Тенденции в фармакологических науках. 23 (10): 475–82. Дои:10.1016 / S0165-6147 (02) 02086-2. PMID  12368072.
  23. ^ Олдс Дж., Трэвис Р.П. (апрель 1960 г.). «Влияние хлорпромазина, мепробамата, пентобарбитала и морфина на самостимуляцию». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 128: 397–404. PMID  14428622.
  24. ^ Эспозито РУ, Корнецкий С. (июнь 1978 г.). «Опиоиды и полезная стимуляция мозга». Неврология и биоповеденческие обзоры. 2 (2): 115–122. Дои:10.1016/0149-7634(78)90052-0.
  25. ^ Шефер GJ (1988). «Антагонисты опиатов и полезная стимуляция мозга». Неврология и биоповеденческие обзоры. 12 (1): 1–17. Дои:10.1016 / s0149-7634 (88) 80068-х. PMID  3287237.
  26. ^ Melroy-Greif WE, Stitzel JA, Ehringer MA (январь 2016 г.). «Никотиновые рецепторы ацетилхолина: активация, возрастные эффекты и ассоциации с употреблением наркотиков». Гены, мозг и поведение. 15 (1): 89–107. Дои:10.1111 / gbb.12251. ЧВК  4780670. PMID  26351737.
  27. ^ Итасака М., Хиронака Н., Мията Х (июнь 2015 г.). «[Поведенческие характеристики поиска никотина: роль никотин-обусловленных эффектов и других механизмов]». Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi = Японский журнал исследований алкоголя и наркозависимости. 50 (3): 135–43. PMID  26502572.
  28. ^ Баузо Р.М., Брюинзил А.В. (2012). «Животные модели отмены никотина: внутричерепная самостимуляция и соматические признаки отмены». Методы молекулярной биологии. 829: 257–68. Дои:10.1007/978-1-61779-458-2_16. ISBN  978-1-61779-457-5. PMID  22231819.
  29. ^ Корнецкий C, Bain GT, Unterwald EM, Lewis MJ (октябрь 1988 г.). «Вознаграждение за стимуляцию мозга: эффекты этанола». Алкоголизм, Клинические и экспериментальные исследования. 12 (5): 609–16. Дои:10.1111 / j.1530-0277.1988.tb00250.x. PMID  2852475.
  30. ^ Влачу С., Марку А. (2010). «GABAB рецепторы в процессах вознаграждения». Фармакология рецепторов GABAB - дань уважения Норману Бауэри. Успехи фармакологии. 58. С. 315–71. Дои:10.1016 / S1054-3589 (10) 58013-X. ISBN  9780123786470. PMID  20655488.
  31. ^ Ю. К., Макклеллан Дж. (Июль 2016 г.). «Генетика расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ». Детские и подростковые психиатрические клиники Северной Америки. 25 (3): 377–85. Дои:10.1016 / j.chc.2016.02.002. PMID  27338962.
  32. ^ Ян Дж., Ли MD (август 2016 г.). «Объединение результатов анализа связей и ассоциаций генов восприимчивости к курению и другим зависимостям». Молекулярная психиатрия. 21 (8): 992–1008. Дои:10.1038 / mp.2016.67. ЧВК  4956568. PMID  27166759.
  33. ^ Choi HD, Shin WG (апрель 2016 г.). «Мета-анализ ассоциации между полиморфизмом транспортера серотонина 5-HTTLPR и прекращением курения». Психиатрическая генетика. 26 (2): 87–91. Дои:10.1097 / YPG.0000000000000116. PMID  26886943.
  34. ^ Кьямулера С., Падовани Л., Корси М. (август 2017 г.). «Открытие лекарств для лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ: новые цели, перепрофилирование и потребность в новых парадигмах». Текущее мнение в фармакологии. 35: 120–124. Дои:10.1016 / j.coph.2017.08.009. PMID  28874314.

внешняя ссылка